3篇Science，4篇Nature，7年时间打造“人体基因地图”！

人是世界上最精妙的仪器。这个世界上最治愈的一句话大概是：不要悲伤，这个世界上有无数个细胞，只为了你而存活。而这无数的细胞又有序地构成了各种形态功能不一的组织。

但是这里就有一个疑问诞生：人体内每个细胞都携带着相同的DNA，可是为什么在不同的组织细胞中，却可以有着相似或者完全不同的各种功能呢？这就要涉及到组织中基因型的表达了。而这就是我们今天的主角：Genotype-Tissue Expression，中文名：基因型-组织表达，小名：GTEx。

2010年，成立了专门研究GTEx的项目组或者说联盟，这个研究项目通过表达定量性状遗传位点（expression quantitative trait loci，eQTL）绘图策略，来研究不同组织之间基因的表达到底存在什么样的差异。

在研究过程中，值得我们表达敬意的是：共计有960位遗体捐献者为本次研究提供了宝贵的资源。

而在分析结果中，449人的51个组织位点、9600个RNA-seq样本、2条细胞系、以及44个组织的eQTL的基因型数据公开发布，全基因和亚型的表达数据集可通过GTEx门户下载，基因型和RNA-seq的bam文件可通过dbGap数据库下载。

在2015年，该项目组公布了第一批数据发表了3篇成果在《Science》杂志上.而在上周，研究联盟在《Nature上》又发布了4篇新文章，阐述第二阶段的研究成果。

一、研究结果分析

“Genetic effects on gene expression across human tissues”

doi:10.1038/nature24277

在这篇文章中，研究人员描述了人体组织中44个基因遗传表达水平。

人体44个基因控制组织表达调控原件

研究人员发现局部遗传变异影响大多数基因的基因表达水平，并且进一步鉴定了93个基因和112个基因位点之间的染色体间遗传效应。而在确定的遗传效应的基础上，研究人员描述了组织特异性的模式，比较局部和远端效应，并评估遗传效应的功能特性。

研究结果

多组织，多人数据分析可用于确定受人类疾病相关变异影响的基因和途径，从而能够对基因调控和遗传基础进行机理层面的解释。

Nature：“The impact of rare variation on gene expression across tissues”

doi:10.1038/nature24267

研究人员通过全基因组和多组织RNA测序数据的综合分析，鉴定了44个人组织中基因表达异常值或特定基因表达水平极高的个体，我们发现58％的低表达和28％的过表达异常值具有附近的保守稀有变异体，而非离体值为8％。

研究结果

罕见的基因突变体会对跨组织的基因表达产生影响，并为单个基因组中稀有变体的解释提供了一种合理的分析的方法。

Nature：Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals

doi:10.1038/nature24041

腺苷对肌苷（A-to-I）RNA编辑是由ADAR酶介导的保守转录后机制，其通过改变RNA分子中选定的核苷酸使得转录组多样化。研究人员对基因型组织表达（GTEx）项目的8,551个人体样本（来自552个人的53个身体部位）和其他数百个其他样本中的A-to-I RNA编辑进行了广泛的动态分析，发现了在灵长类动物和小鼠中RNA编辑的空间模式和新的调节因子，发现非重复编码区域中的编辑水平在组织之间变化多于重复区域中的编辑水平。在全球范围内，ADAR1是重复性编码的主要编辑者，ADAR2是非重复编码位点的主要编辑者，而催化无活性的ADAR3主要作为编辑抑制剂。

研究结果

在跨物种的不同组织中的RNA编辑分析显示：物种才是RNA编辑水平的主要决定因素，而非组织类型。这表明大多数位点的RNA编辑具备更强的顺式指导调节。

Landscape of X chromosome inactivation across human tissues

doi:10.1038/nature24265

X染色体失活（XCI）或者沉默是指雌性哺乳动物细胞中两个X染色体之一的转录，以平衡XX雌性和XY雄性之间的表达剂量。然而，XCI在人体中是不完全的：高达三分之一的X染色体基因从雌性细胞中的活性和非活性X染色体（分别为Xa和Xi）分别表达，从灭活变化的“逃逸”程度基因和个体之间，XCI在细胞和组织之间共享的程度仍然很差，以及不完全XCI表现为基因表达和表型性状中可检测性别差异的程度。研究整合了来自GTEx（v6p释放）和940个单细胞转录组的29个组织的449个个体的5,500个转录组，结合基因组序列数据进行分析。结果显示：在人类组织中，683个X染色体基因的XCI通常是均匀的。

研究结果

不完整的XCI影响至少23％的X染色体基因，从XCI逃逸可以导致基因表达中的性别偏差，同时为建立不完整的XCI作为机制可能会引入表型多样性。XCI在人体组织中的变化有助于增加对XCI的了解。

而除了已经发表的文章，GTEx为研究人员提供了一个透明的数据提取平台：包括可调用的原始数据（(www.ncbi.nlm.nih.gov/gap）和已经被研究人员处理好的数据（www.gtexportal.org）。

二、专家评论

关于这个重量级的研究，专家们也给出了自己的评价。

发表在《Nature Genetics》上面的一篇文章：Enhancing GTEx by bridging the gaps between genotype, gene expression, and disease，对于这项研究这么描述到：

专家评价

Genetic variants have been associated with myriad molecular phenotypes that provide new insight into the range of mechanisms underlying genetic traits and diseases. Identifying any particular genetic variant's cascade of effects, from molecule to individual, requires assaying multiple layers of molecular complexity. We introduce the Enhancing GTEx (eGTEx) project that extends the GTEx project to combine gene expression with additional intermediate molecular measurements on the same tissues to provide a resource for studying how genetic differences cascade through molecular phenotypes to impact human health.

三、编者寄语

我们人类正在走上一条不断探索自身的道路，从细胞到DNA，再从DNA回到细胞，最后回归到个体的健康，本次GTEx研究联盟为我们在这一条前进的道路上再一次添了坚实的基础，而基因变异对于基因表达到底存在什么样的影响，也必定会在我们不断地努力下逐渐明朗。

参考资料：

1. Genetic effects on gene expression across human tissues

2. The impact of rare variation on gene expression across tissues

3. Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals

4. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues

5. Enhancing GTEx by bridging the gaps between genotype, gene expression, and disease

（转化医学网360zhyx.com）