Science封面文章：一杯葡萄酒，不仅抗衰老，还可以防癌！

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导  读

白藜芦醇是多酚类化合物，主要来源于葡萄（红葡萄酒）、虎杖、花生、桑椹等植物。国外的大量研究证明，白藜芦醇是葡萄酒（尤其是红葡萄酒）中最重要的功效成分。白藜芦醇——有一种说法叫“法兰西奇迹”，法国人胆固醇含量高但死亡率极低，原因是法国人葡萄酒人均饮用量最高。其更被评为21世纪抗衰老百佳物品之一。而在前天，科学头条发布了白藜芦醇的另一个功能：低剂量的情况下可以促进CD4+T细胞功能，帮助我们抵御癌症！

白藜芦醇最早发现于浪漫必备物品之一的葡萄酒。其可以说是“现代慢性病的克星”，是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，可预防癌症的发生及发展，具有抗动脉粥样硬化和冠心病，缺血性心脏病，高血脂的防治作用，抑制肿瘤的作用还具有雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌等疾病。

1998年美国艾尔·敏德尔编撰《抗衰老圣典》时，将白藜芦醇列为“100种最热门有效抗衰老物质”之一，这些也使得科学家们对它的研究充满了兴趣。

近日发表在《science》上的一篇题为“Resveratrol stimulates the metabolic reprogramming of human CD4 + T cells to enhance effector function”的研究，再次证明了白藜芦醇的医用价值，揭示了其对T细胞功能的增强作用，白藜芦醇刺激后的CD4+T细胞通过改变代谢能力来增强效应器的功能，同时也对白藜芦醇的抗癌作用进行了研究。

该篇研究最大的亮点在于：低剂量的白藜芦醇可以增加CD4+T细胞的功能，帮助我们更好的预防癌症！

该篇论文截图

白藜芦醇激活去乙酰化酶Sirt1（沉默调节蛋白1），导致多种抗氧化，化学保护，神经保护，心脏保护和抗炎活性。

研究发现，高浓度的白藜芦醇，CD4+T细胞释放出有缺陷的抗原受体信号使得细胞周期停留在G1阶段，而低浓度下，细胞被快速激活，展现出更强大的Sirt1去乙酰化酶活性。

但是，低浓度的白藜芦醇对T细胞产生遗传毒性，导致ATR激酶相关的旁路通路对DNA的损害，使得细胞停留在有丝分裂阶段。基因损害共生出的p53能够调节细胞新陈代谢，导致一些具有特征性的代谢重组现象的发生，比如：降低糖酵解，增加谷氨酰胺的代谢和氧化磷酸化的转变。这些CD4+细胞的能量代谢变化，就可以导致效应器功能的改变，包括CD4+细胞增强炎症细胞因子干扰素γ的活性。

我们的实验说明了CD4+T淋巴细胞在应对基因变化时强大的重构代谢能力。

1.白藜芦醇促进基因稳定性

白藜芦醇导致的基因稳定性之前也有报导。白藜芦醇可以稳定染色体并减少肿瘤的形成。但是，在另外一些研究中，白藜芦醇也存在DNA损害。这些相左的结论可能的原因是白藜芦醇对静止期的细胞和活跃期细胞的功能是不一样的。

但这就对T细胞存在了不小的挑战，T细胞正常状态下是静止的，但是在外来刺激的情况下可以迅速被激活。一个合适的研究方式是通过ATM和ATR激酶，有研究报道白藜芦醇根据外界环境的不同能刺激不同的激酶。

我们的研究表明，白藜芦醇迅速激活ATR伤害通路，同时激活肿瘤抑制因子p53，这种遗传的改变使得CDT细胞通过增加干扰素γ来增强代谢重组的能力。一个合适的研究方式是通过ATM和ATR激酶，有研究报道白藜芦醇根据外界环境的不同能刺激不同的激酶。

我们的研究表明，白藜芦醇迅速激活ATR伤害通路，同时激活肿瘤抑制因子p53，这种遗传的改变使得CDT细胞通过增加干扰素γ来增强代谢重组的能力。

2.激发CD4+T细胞潜能

我们的研究证实了白藜芦醇能够激发CD4+T细胞潜在的能力，使得它可以应对抗原受体的刺激。虽然白藜芦醇在Sirt1依赖性和Sirt1非依赖性通路中都可以发挥作用，但是高浓度的白藜芦醇（100uM）抑制TCR介导的Sirt1在T细胞的表达。相比之下，低浓度的白藜芦醇显著的增加TCR依赖性Sirt1的活性。

并且，与Sirt1剂量和活性相关的癌症抑制因子p53在低浓度的白藜芦醇里可以发生高度的磷酸化。而磷酸化的p53有ATR激酶介导遗传毒性应激反应途径，由于ATR和p53信号，T细胞经低浓度的白藜芦醇可被终止于有丝分裂阶段，并导致氧化磷酸化的增加。能量代谢的增加，可以大量增加T细胞因子分泌的能力。

3.白藜芦醇抗癌作用

这次实验也重点研究了白藜芦醇的抗癌作用，它是通过阻止DNA损伤和增加DNA损伤修复来实现的。白藜芦醇影响DNA代谢的多个方面，包括DNA应答，重组，修复和端粒修复，当然也包括氧化还原反应，以此来增加基因组DNA的完整性。但在体外，白藜芦醇影响DNA的分裂。多个研究表明，几乎不可能有明确的结论来证明沉默蛋白和白藜芦醇与基因染色体稳定性之间的关系。我们发现小剂量的白藜芦醇触发了由于TCR刺激导致的DNA损伤的标记，正如γH2AX在20%~50%的细胞中的现象。而且，DNA损伤，或者更精确地说是应激反应，与T细胞的激活有关。小剂量的白藜芦醇与H2AX在TCR激活的细胞中的磷酸酰化有关，大剂量的白藜芦醇使得T细胞浸润于大量稳态因子IL-7中。

ATR通路在单链不稳定DNA损伤的情况下被激活。我们发现低浓度的白藜芦醇在24小时内可以激活CD4+T细胞处理过的ATR通路，激活后，ATR迅速磷酸化H2AX和Mcm2，后者可以对DNA的损伤做出应答。另外，我们发现白藜芦醇催化ATR介导的Chk1和Weel的磷酸化，影响Cdc-25介导的Cdk1激活和有丝分裂阶段。虽然ATR和ATM都可以激活p53，但我们并没有发现白藜芦醇可以激活ATM-Chk2-p53- p21通路，这条通路可以导致双链DNA的断裂。P53被发现是应激向上传递的信号和DNA修复通路的纽带。

4.白藜芦醇改变T细胞代谢

在CD4+T细胞，任何浓度的白藜芦醇都可以导致PUMA的生成，他是p53凋亡产物。这是一段只有84个基因的DNA片段，说明许多现象会在小剂量的白藜芦醇下发生。但是，小剂量的白藜芦醇改变了p53影响的目标基因的产物。虽然有其他转录因素，像c-Myc和 HIF-1a，也可以调节细胞代谢，但他们与白藜芦醇无关，所以我们聚焦p53，它通过改变代谢来抑制癌症。p53-介导GLUT1和PGM的降低，同时增加TIGAR，抑制糖酵解，增加了GLS2和SCO2的氧化磷酸化，这是我们观察白藜芦醇治疗CD4+T细胞时看到的。细胞周期阻滞衰老是细胞进行代谢重组的信号，减少糖酵解和增加TCA的循环使用。因此，我们的实验表明，被小剂量的白藜芦醇在CD4 + T细胞中阻滞的ATR介导的细胞周期，发生了代谢变化，用来调节糖酵解和氧化磷酸化之间的关系。

白藜芦醇对T细胞的代谢改变使得糖酵解的降低和增加特征性的asct2与glut1的比率，这可以增强谷氨酰胺的转运，显著增加线粒体ROS的产生并且增加氧化磷酸化。由于糖酵解的增加和减少 T细胞分泌的效应细胞因子，如IFN-γ和IL-17，所以这将如何影响T细胞效应器功能还不清楚。但氨基酸代谢对效应T细胞是必需的。分化T细胞更依赖于 OXPHOS而不是糖酵解。低剂量白藜芦醇对CD4+T细胞有明显的增强作用，会导致 IFN-γ分泌的增加，但记忆T细胞增加更多。此外，在两种细胞类型，白藜芦醇显著增加了IL-2和IFN-γ的数量。因此，我们的数据表明，白藜芦醇通过改变T淋巴细胞的代谢适应性来增强细胞因子的效应。

对于我们大多数人来说，这篇文章告诉我们一个道理：在我们摄入过多胆固醇的情况下，饮用适量的葡萄酒可以大大降低我们的死亡率，帮助我们延缓衰老，而更重要的是：它可以帮助我们提高我们的抗癌能力！

（转化医学网360zhyx.com）