肿瘤分型新方法：外周血ctDNA中HER2拷贝数成为新的“标记物”

在一项新的研究中，来自北京大学肿瘤医院消化内科沈琳教授团队联合亿康基因研发团队共同发明了一种无创的HER2基因拷贝数检测技术，并通过该技术检测进展期胃癌患者（AGC）外周血 ctDNA中HER2基因拷贝数从而监测曲妥珠单抗在进展期胃癌治疗中的效果。

胃癌

胃癌是世界上致死率最高、临床预后较差的恶性肿瘤之一。据统计，约有70%的胃癌患者确诊分期为局部进展期或进展期胃癌（AGC），化疗联合曲妥珠单抗作为治疗进展期胃癌HER2阳性患者的有效药物，被证实能够明显的改善胃癌的患者生存。根据检测指南，HER2阳性患者肿瘤组织通过IHC检测3+及FISH/DISH检测阳性，才适用曲妥珠单抗的治疗方案。

然而，由于AGC的高异质性，很难通过极少量的组织检测来准确的判定AGC中HER2的状态。除此之外，还将面临组织样本采样困难；靶向治疗也可能会导致HER2表达状态改变；临床需要实时监测HER2扩增变化，但反复胃镜活检实现困难等多重问题亟待解决……

相关研究结果在线发表在European Journal of Cancer（IF：6.0）期刊上，论文标题为“HER2 copy number of circulating tumour DNA functions as a biomarker to predict and monitor trastuzumab efficacy in advanced gastric cancer”。

研究人员通过对患者血浆ctDNA的HER2基因拷贝数的检测与病理组织结果对比，证实了血浆ctDNA中检测HER2表达和IHC/DISH方法具有高度的一致性（一致性可达91.07%）， 可以作为组织检测的有效补充和替代方法，同时具有更好的便利性。

本项研究对56个AGC患者的组织及血液进行检测分析。首先，收集了药物治疗前的36位患者的原发肿瘤组织及血浆回顾性样本，并收集了另外20位患者的原发肿瘤组织及血浆前瞻性样本。随后用IHC/DISH的方法检测HER2在56个肿瘤组织中的表达和扩增，同时用NGS的方法检测135个ctDNA中的HER2基因拷贝数。结果显示，在26/56的患者外周血检测其HER2基因的拷贝数＞2.22。血浆中ctDNA检测与肿瘤组织活检结果的高度一致性，表明ctDNA－HER2可以作为一种筛选HER2阳性患者的标志物。

此外， ctDNA检测HER2的基因拷贝数变化，能够实时动态监测曲妥珠单抗治疗时期的HER2基因扩增情况，为临床的精准诊断和科学用药进行指导。在这项研究中，ctDNA被证实能够实时监控胃癌的复发和进展。对20位经曲妥珠单抗治疗患者的99份血浆样本进行HER2拷贝数检测，其中有15位治疗前被检测到HER2扩增，其HER2拷贝数随着曲妥珠单抗的治疗发生波动并且大多呈现先下降后上升的趋势，这与患者临床评效及疾病的进展直接相关。该结果显示血浆ctDNA中HER2拷贝数可以作为曲妥珠单抗靶向治疗疗效观察的参考标记物，其效果优于普通的CEA和CA199等常规疗效标记物，也表现出该方法在临床实践中的巨大潜力。

Fig. 2.  曲妥珠单抗治疗前后HER2的基因拷贝数变化

研究结论：用NGS的方法检测血浆中ctDNA的HER2拷贝数与用DISH检测肿瘤组织中的HER2扩增结果高度一致。同时，HER2拷贝数可以做为一个参考标记物来筛选适合抗HER2-靶向治疗的患者，并且能够动态监测曲妥珠单抗的疗效。基于此项结果，使用ctDNA进行HER2拷贝数检测比肿瘤组织更适合临床实践来指导精准医疗。

本项研究由北京肿瘤医院副院长沈琳教授、高静教授及亿康基因CEO陆思嘉博士团队共同完成，开发出一种可替代肿瘤组织检测的无创HER2基因检测方法、并证实了外周血ctDNA检测与肿瘤组织检测的HER2扩增结果高度一致，同时ctDNA检测的HER2的拷贝数变化能有效监测曲妥珠单抗在AGC的功效且优于常规疗效标记物。这项研究为肿瘤的无创分型及检测提供了新的思路，为医务人员对胃癌病患的用药疗效及预后实时监测提供有效可行的参考，未来，我们期待该技术能够应用在更多类型肿瘤病患治疗中，为改善肿瘤临床治疗方法和结局做出更多贡献。

基于本项研究，亿康基因团队开发出外周血HER2基因拷贝数检测项目，该项目采集受检者5ml外周血，利用NGS技术对其外周血中的ctDNA进行测序，根据亿康建立的HER2基因参考阈值范围判断HER2基因拷贝数。检测周期为收到样本后5个自然日。

注：手术后3个月内患者不适用，3个月内输血史患者不适用

（转化医学网360zhyx.com）