开创历史：《科学》杂志五篇雄文坐实，最有望攻克癌症的免疫疗法行不行，竟然还要看肠道微生物的“脸色”

2018年新年第一周，《科学》杂志再次将肠道微生物推上封面。在今天连发的三篇重磅研究中（其中两篇已于2017年11月初在线公布），研究人员通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。最新的一篇文章更是指出，肠道微生物也对转移性黑色素瘤患者PD-1抑制剂治疗效果存在影响。 

《科学》杂志封面

其实，这已经是《科学》杂志发表的第五篇肠道微生物影响肿瘤免疫治疗研究文章。这五篇重磅连起来，几乎可以说是坐实了人类最有希望攻克癌症的免疫疗法，患者响不响应，效果怎么样，还要看肠道微生物的“脸色”。

我们不仅要问，肠道微生物这两年怎么了，怎么哪儿都有它？

其实并不是肠道微生物这两年变活跃了，只是科学家们这几年终于发现了肠道微生物的秘密，比如肠道微生物与肥胖、与糖尿病、与帕金森病、与炎症性肠病、与自闭症……竟然都有着密不可分的关系。

2015年11月27日，《科学》杂志发表了两篇重磅研究，同时也是首次指出，癌症患者肠道微生物的组成，貌似决定了以检查点抑制剂(CTLA-4、PD-L1)为代表的癌症免疫疗法的有效性。

来自法国Gustave Roussy癌症中心免疫学家Laurence Zivogel博士领导的研究小组发现，CTLA-4抗体治疗的T细胞应答，与肠道中多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）和脆弱类杆菌（B. fragilis）的存在有关，在接受抗生素处理的无菌小鼠中，体内肿瘤对CTLA-4抗体疗法几乎没有响应。而且研究人员还证明了，通过脆弱类杆菌移植，可以增强CTLA-4抗体疗法的抗癌特性[1]；

来自芝加哥大学的Thomas Gajewski团队，则通过类似的方法，证明了双歧杆菌属（Bifidobacterium）的存在，有利于PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果[2]。

Laurence Zivogel博士

这两个不约而同的首次揭示，不可谓不惊悚。

针对增强抗肿瘤T细胞应答的免疫疗法，开创了癌症治疗的新时代。虽然目前这些疗法在许多患者身上莫名其妙地就是不响应，但起码对于一些响应的患者来说，免疫疗法取得了显著的抗肿瘤治疗效果。所有人都期待着人类攻克癌症大业的胜利，科学家们也比谁都想找到大部分患者对免疫治疗不响应的原因。

而这个时候肠道微生物的秘密曝光了，PD-1/PD-L1等免疫疗法对多种癌症患者无效的原因，竟有可能是小小的肠道微生物在作怪，这难免让人有些不敢相信。

2015年的研究成果一经公布，就引起了众多科研人员的关注，有些也就指出，这只是小鼠实验，并不能说明肠道微生物的差异就会影响癌症免疫治疗的效果。

一转眼两年过去了，2017年11月2日，《科学》杂志又同时在线发表了两篇重磅研究，终于找到了肠道微生物影响人类癌症患者免疫治疗效果的证据！

首先还是两年前的Laurence Zivogel博士团队，在这次研究中，他们尝试对接受过PD-1抑制剂治疗的249位肺癌、肾癌等不同癌症患者进行分析[3]。有意思的是，在这249位患者中，有69位患者曾经在刚接受治疗前后，因牙科治疗或尿路感染等服用了抗生素，如此一来，所有的研究对象就分成了两组，其中一组因为服用了抗生素（多数为口服），其肠道菌群就会出现暂时性的紊乱，而另一组患者的肠道菌群则是都正常的。

最终的观察结果，简直比两年前的小鼠实验结果更让人不敢相信，那些服用抗生素的癌症患者，总体生存期（OS）竟然缩短了近45%！

服用抗生素患者（红）的总体生存期比未服用患者（黑）显著缩短

研究人员还做了一系列验证实验，将人类患者的肠道微生物移植到无菌小鼠模型中，结果发现移植那些治疗起效患者肠道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑制剂治疗也会有效，而移植无效患者的肠道微生物，治疗也会无效。

在同时刊发的另一篇论文中，来自美国德克萨斯州大学安德森癌症中心的研究人员，对112名接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者，进行了口腔和肠道微生物的分析，以确定微生物对肿瘤免疫治疗的影响[4]。

这两篇研究结果，相同的是研究人员都证实了免疫治疗有效和无效患者肠道微生物间的显著差异；而不同之处在于响应免疫治疗所涉及的具体菌种上，前者突出为Akk菌（Akkermansia muciniphila）、希拉肠球菌（E.hirae）；后者则主要为瘤胃球菌（Ruminococcaceae）。

2018年1月5日，两年前共同揭开肠道微生物与免疫治疗关联大幕的Thomas Gajewski团队，也再次登顶《科学》封面。

研究人员通过对42名转移性黑色素瘤患者的粪菌构成进行分析，结果证明患者肠道菌群构成，与PD-1抑制剂免疫治疗的效果之间存在显著关联，而且在对治疗响应明显的患者肠道菌群中，鉴定出高丰度的长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、产气柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎肠球菌（Enterococcus faecium）。同样地，当研究人员给无菌小鼠移植这些人类患者的肠道微生物后，能够显著增强肿瘤免疫应答和肿瘤控制[5]。

可能有人会问，看起来和肿瘤八杆子打不着肠道微生物，是怎么出手干预免疫治疗效果的呢？研究人员表示还不得而知，但猜测这可能与某些肠道微生物能够诱导树突细胞释放一些细胞因子，从而募集更多的CD4+T细胞集中到肿瘤周围有关。

至于为啥不同的研究团队鉴定出的菌群种类不完全一致，研究人员认为，毕竟患者的地理位置和饮食习惯不一样，鉴别出不一样的菌群丰度是正常的，而且不同研究之间也存在一定的重合度。

这或许都是接下来的研究内容，不过可以确定的一点是，方向没有错！

两年前，Laurence Zivogel和Thomas Gajewski两个团队的一个共同的发现，引起了肠道菌群研究领域和肿瘤治疗领域的轰动，也遭受了一些质疑，如今，《科学》杂志又将他们最新的重磅研究放在一起共同发表，不知道这群科学家脸上会不会出现一种“诸葛亮和周瑜同时在手掌写下一个火字时的笑。（转化医学网360zhyx.com）