抗流感药物奥司他韦的发现

目前又是流感高发季，用于抗流感病毒的奥司他韦成为医疗机构的热门药物。不少医疗机构出现了奥司他韦短缺的情况，北京市食药监局本周已启动紧急调配，保证奥司他韦的供应。

奥司他韦这一药物是如何被发现的？

奥地利科学家 诺伯特·比朔夫贝格尔Norbert Bischofberger (1954—)在苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）拿到有机化学博士学位，后到美国哈佛大学从事博后研究。1986–1990就职于基因泰克（Genetech）公司，后转入吉利德（Gilead）公司担任有机化学部主任。

吉利德公司由迈克尔·L. 赖尔登（Michael L. Riordan，1958- ）于1987年6月22日成立。赖尔登在约翰霍普金斯大学取得医学博士学位，又到哈佛大学商学院学习。他曾得过登革热，所以在投资业工作几年后，以医学背景为基础，联合了几位科学家，成立吉利德公司，致力于抗病毒药物研发。他把公司的目标定为国际药物研发前沿，并给政府高官、诺贝尔奖获得者、投资大鳄发出邀请，加盟公司或担任自己公司董事职务（巴菲特也被邀请，但他拒绝了）。1992年，公司没有任何利润地在纽交所上市。

这时的吉利德公司研发资金充足，新入职的比朔夫贝格尔工作也有相对独立自主性。1992年10月，比朔夫贝格尔在当年抗微生物制剂和化疗跨学科会议（ICAAC）年会上发现澳大利亚莫纳什大学关于药物化学系的利茨斯坦（Mark VonItzstein）合成神经氨酸酶抑制剂用于抗流感的海报。

他当即意识到这是一个非常重要的靶点，并且由于扎那米韦是吸入剂，不符合流感患者的用药习惯，所以如果能够开发出口服制剂，那么就可以得到更大的市场。于是在他建议开发口服神经氨酸酶抑制剂。由于建议贴合市场，瞄准前沿，加上公司刚上市募得大笔资金，所以吉利德公司立即组建了一个开发口服的神经氨酸酶抑制剂的团队。

经过计算机辅助设计，研究人员首先得到了一个活性很高的化合物GS4071，但遇到了同样无法通过胃肠道吸收的问题。不过，他们对这一化合物进行了修饰得到了GS4104，降低极性，使其容易通过消化道吸收，而后在体内再代谢为GS4071活性物质即羧酸奥司他韦（oseltamivir carboxylate）。而药物前体GS4104被命名为磷酸奥司他韦Oseltamivir（oseltamivir phosphate）。

体外实验方案为使用GS4071处理病毒（细胞培养）观察病毒复制情况，检测GS4071对神经氨酸酶的抑制IC50，使用GS4104口服给病毒感染小鼠的传染性，并观察死亡率。最终结论是奥司他韦对抗流感有效。

1995年，相关体外实验已经确定了药物有效安全，可以申请人体临床试验了。但吉利德公司缺钱了。几年来研发抗HIV药物，又研究抗肿瘤药物，加上收购其他公司的活性分子，公司开销近1亿美金，但仍没有任何药物上市。只有1995年当年申报了一个新药上市许可，用于治疗艾滋病相关的巨细胞病毒性视网膜炎。

没有办法，公司决定把奥司他韦独家转让给了罗氏公司。1996年，双方签署了转让协议。罗氏公司面临的问题是大生产工艺。奥司他韦最初由吉利德公司利用奎宁酸为起始原料但奎宁酸本身缺乏。罗氏的化学家马丁卡普夫（Martin Karpf）和勒内特鲁萨尔迪（René Trussardi）经过实验，选用莽草酸（shikimic acid）合成，后者主要从中药八角（茴香，Chinese star anise）中提取，原料可以从中国大量进口。后来罗氏公司又进一步开发了从重组大肠杆菌中生产中间体的工艺，降低了生产成本。

经过紧张的临床试验，1999年9月，奥司他韦由瑞士批准，作为世界上第二个神经氨酸酶抑制剂上市，商品名达菲（Tamiflu）。10月，美国FDA批准了它的应用。第一个同类药扎那米韦（美国FDA于1999年7月批准上市，商品名Relenza），只比它提前了三个月。

 在上市当年的流感中，扎那米韦和奥司他韦双方势均力敌。但在2005年，东南亚爆发H5N1流感，当时检测到奥司他韦对病毒有抑制作用。许多国家卫生部门立刻大量购买储备。造成本品供不应求。当年11月，美国总统布什要求国会再增加10亿美元经费购买这一药品，而此前美国国会已经批准了18亿美元。于是这一产品成了罗氏的拳头产品，同时也为Gilead公司贡献了大量专利费。（转化医学网360zhyx.com）