权威更新2018年ASCO临床肿瘤年度进展！CART获提名最重要进展！

来源： 美中嘉和

在过去的一年，针对超过16种肿瘤的31种新的治疗方法被美国食品药品监督局（FDA）批准上市。美国东部时间2018年1月30日，美国临床肿瘤学会（ASCO）公布去年肿瘤治疗领域进展。

CAR-T技术被提名为年度最重要的进展

美国临床肿瘤学会的专家提名2018年度最重要的进展为肿瘤免疫治疗——CAR-T技术（tisagenlecleucel，Kymriah, Novartis）。

2017年，CAR-T技术首次被批准用于急性淋巴细胞白血病。详情请看：CAR-T疗法引领肿瘤治疗进入全新时代，无效或不付费

这项技术斩获两个“史上第一”，这是被美国FDA批准的第一个肿瘤过继性细胞免疫疗法和第一个肿瘤基因疗法。 

美国肿瘤专家组提到，CAR-T技术或许是第一个可以治愈复发的儿童急性淋巴细胞白血病（儿童最常见的肿瘤）的治疗方法。在一项临床试验中，5位患者中有4位在治疗后，一直处于未复发状态，这也是过去儿童肿瘤治疗10年中，最有意义的进展之一。

专家组同时还提名了另外一个CAR-T技术，axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma)这一技术被FDA批准用于一种特定类型淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）。

另外，在多发性骨髓瘤的研究中，CAR-T疗法也显示了令人鼓舞的前景。

肿瘤的“异病同治”

2017年在肿瘤治疗领域的另一项重大突破在于，首次提出根据肿瘤的遗传学特征而不是发病部位来治疗患者。

Pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co) 是一种肿瘤免疫检查点治疗药物，去年被美国FDA批准用于携带错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）的实体瘤的患者，详情请看：Keytruda谱写划时代篇章——FDA首次不按病种核批抗肿瘤疗法。

在报告中，专家组还特地提到另外一种正在研究的药物，由Loxo Oncology研发的larotrectinib ，是一种原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 融合蛋白的选择性抑制剂，而这种融合蛋白则是基因异常发生后的产物，即癌细胞中的 TRK 基因同其它基因融合后引发的异常表现。TRK 融合较为罕见，但也会发生在许多不同的癌症类型中，成人和儿童肿瘤都可以出现。Larotrectinib非常有可能成为首个靶向性、口服且与肿瘤类型无关的疗法，这种癌症疗法能治疗多种类型的癌症，而且与患者的年龄并没有关系。

患者的参与胜似药物

这份年度进展报告特意提到了去年在世界顶级医学期刊JAMA杂志上（(JAMA 2017;318;197-198）刊登的一项研究报告，基于网络、患者自主上报症状的一套系统可以帮助晚期癌症患者活的更久。

这个基于网络的自我症状报告系统可以帮助患者在症状加重时及时的告知医师，从而让医生给与对应治疗，例如降低化疗剂量或者给予支持治疗等等。对于处于晚期癌症的患者，使用这套系统后，比仅接受化疗可多活至少5个月(31个月 vs 26个月)。

专家组如是说：这项技术带来的生存获益，比FDA在2016年批准的所有肿瘤药物带来的生存获益还要大。

目前一项全国范围的临床试验正在开展。

肺癌治疗进展

在过年的一年里，非小细胞肺癌的一线治疗队伍中，又有两种新的治疗方法被认可。

• 艾乐替尼（又称阿雷替尼，alectinib , Alecensa, Roche) ，用于一线治疗ALK突变的肺癌的患者。详情请看：艾乐替尼获批！ALK突变NSCLC患者一线治疗又添猛将！；

• Pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co)，单用或者联合化疗，用于肺癌的一线治疗。详情请看：有效率几乎为传统化疗的两倍！PD-1联合化疗荣耀登顶肺癌一线治疗！

此外，针对中晚期肿瘤，另一个免疫治疗药物durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca)，被证实相比使用目前标准治疗方案可以很大程度的减缓肿瘤恶化，这是近些年首个证实在3期局部肺癌中的治疗有效的方案。3期肺癌患者大约占到所有非小细胞肺癌患者的三分之一。

免疫检查点抑制剂已经改变了晚期非小细胞肺癌的治疗模式，目前已经有3种免疫检查点药物被批准，包括nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab。而且在那些没有基因突变的非小细胞肺癌患者中，如果PD-L1表达大于50%，可以考虑使用pembrolizumab直接治疗；如果PD-L1表达水平未知，而且病理类型为非鳞，也可以考虑使用pembrolizumab联合化疗直接治疗。

在临床试验中，这些接受免疫检查点治疗的患者比起那些接受标准化疗的患者，可以活的更久。但是由于免疫检查点抑制剂应用临床时间较短，所以其长期生存效应还未可知。

尽管还有很多未知，但ASCO报告预测，如果所有非小细胞肺癌患者按照适应症接受PD-1免疫检查点治疗，每年可挽救25万例患者生命。

膀胱癌治疗模式改变

膀胱癌也是一个被免疫治疗改写治疗模式的癌种。尿路上皮癌，是晚期膀胱癌中最难治的一种，如果仅接受标准化疗，只有5%的患者可以活过5年。而且近30年内，膀胱癌的治疗领域都没有什么进展。

随着免疫治疗的出现，膀胱癌的治疗发生了新的变化，免疫治疗为患者提供了一个相比标准化疗可以活的更久、活的更好的机会，详情请看：重磅消息，膀胱癌新药Atezolizumab在美获批上市！。

Atezolizumab是第一个被FDA认可的膀胱癌免疫治疗药物，随后很快又有4种免疫治疗被批准，包括nivolumab, avelumab (Bavencio, EMD Serono), pembrolizumab, and durvalumab.。

脑胶质瘤进展

脑胶质瘤是最常见的成人脑部肿瘤之一，在目前的治疗技术下，只有不到10%的患者可以活5年。在2017年年度进展中，专家组也提到了两种新的可能延长患者生命的治疗策略。

新技术TTF联合标准治疗可显著改善患者生存情况。TTF技术是一种肿瘤治疗电场，在标准的手术、放化疗后，携带TTF设备的患者相比那些不携带TTF设备的患者来说，生存时间可以延长5个月（21个月 vs 16个月），而5年后生存机会也大幅度提升（13% vs 5%）。TTF设备(Optune, Novocure Ltd)已经于2015年被FDA批准认可。

将替莫唑胺添加到短疗程放疗中，亦可以显著改善患者生存（9.3个月 vs 7.6个月），而且生存质量相似。研究还发现，携带甲基化- MGMT基因的患者，在接受完替莫唑胺联合放疗后，有更好的预后（13.5个月 vs 7.7个月）。

乳腺癌治疗进展

对于那些携带BRCA基因突变的乳腺癌患者，PARP抑制剂olaparib (Lynparza, AstraZeneca)相比化疗，可以更好的延长患者生存时间。FDA已经批准olaparib用于BRCA基因突变的乳腺癌患者，这些患者约占到所有乳腺癌患者的3%，详情请看：FDA批准奥拉帕尼乳腺癌新适应症。

对于HER2阳性的早期乳腺癌患者，双靶向治疗，Pertuzumab （Perjeta, Genentech）联合trastuzumab (Herceptin, Genentech)可以降低浸润性乳腺癌发生风险，尤其是那些淋巴结阳性、HER2阳性、激素受体阴性患者发生浸润性乳腺癌的风险。

在内分泌治疗方面，有研究表明，对那些高风险乳腺癌患者延长内分泌治疗（10年 vs 5年）可以降低乳腺癌复发风险以及对侧乳腺癌发生风险。

前列腺癌治疗进展

报告指出，在具有里程碑意义的ProtecT试验(N Engl J Med. 2016;375:1415-1424)中，接受手术、放疗或主动监测的患者中10年生存期没有差异，尽管主动监测可能会带来更多的癌症恶化和转移风险。

另一项长期研究PIVOT试验发现，与主动监测相比，手术并不能降低死亡风险，但是接受手术的男性在10年内会发生更多的性功能障碍和尿失禁。

还有另外两项研究提供了各种治疗之后出现不良事件的细节，并比较了接受根治性前列腺切除术、外照射放疗和主动监测之后的生活质量(JAMA. 2017;317:1126-1140, 1141-1150)。

美国肿瘤专家组这样评论，“综合来说，这些来自于临床试验及现实生活中的患者的发现将有助于帮助临床医生更好的劝告患者关于局部前列腺癌的各种治疗方案的风险及益处。”

对于晚期前列腺癌，通过两项大型临床试验（LATITUDE和STAMPEDE）建立了一项新的治疗标准，显示了通过将阿比特龙（Zytiga, Janssen）加入标准的雄性激素剥夺疗法而获得的生存获益（ADT）(N Engl J Med. 2017;377:352-360, 377:338-351)。在STAMPEDE试验中，使用标准治疗的3年生存率为76%，而在标准治疗中加入阿比特龙的3年生存率达到了83%。

此外，一项大型临床试验（RTOG 9601）发现，在放疗中加入ADT(含比卡鲁胺)可以帮助手术后出现局部复发的男性活得更长：ADT+放疗的12年生存率为76%，单独放疗的12年生存率为71%(N Engl J Med. 2017;376:417-428)。当然，在这项试验中使用的比卡鲁胺现在已经很少使用。专家组评论说“这些发现提供了强有力的证据，支持将ADT联合放疗的治疗应用于手术后出现局部复发的男性。”

“少即是多”的几个例证

当谈到化疗时，应该考虑“少即是多”。

一项纳入了12800位患者的meta分析显示，接受3个月辅助化疗和6个月辅助化疗的患者相比，预后相似，而且副作用少。

专家组表示，对于低风险的3期结肠癌患者，3个月的短期疗程将可能成为新的治疗标准；对于高风险癌症的患者，短期持续治疗的决定必须谨慎权衡复发风险以及患者的耐受化疗能力和患者的偏好。

当谈到手术时，也应该考虑“少即是多”：

在黑色素瘤中，MSLT-I试验显示，清扫额外的淋巴结并不能提高生存时间。虽然它可以降低局部复发风险，但是会导致更多的健康问题，尤其是淋巴水肿(N Engl J Med. 2017;376:2211-2222)。

在乳腺癌中，新的指南提出阴性切缘会降低乳房肿瘤切除术后二次手术的几率。一项大样本研究发现，2013-2015年间，接受一次乳房肿瘤切除术的比例稳定在67%，但接受二次手术比例降低了16%，即更少的女性接受了后续的乳房切除(JAMA Oncol. 2017;3:1352-1357)。作者评论，“这个研究显示了临床实践指南在降低过度治疗中的重要角色”。

当谈到手术时，也应该考虑“少即是多”：

在HPV相关的口咽癌患者治疗中，两项独立的临床试验发现，对于有良好预后的患者，将标准放疗的剂量降低15%至20%，不会影响生存期(J Clin Oncol. 2017;35:490-497; Lancet Oncol. 2017;18:803-811)。作者评论到，“如果在一项大的临床试验中进一步被证实，这些发现将改变那些低危、HPV相关的口咽癌（少吸烟史和小肿瘤）的患者的标准临床治疗方案”。

展望未来

这项报告回顾了过去一年的突破性进展以及发展趋势，并且指出了未来的研究方向：

1、靶向治疗：目前仍有很多已发现的靶点和通路，但尚无针对性的治疗，期待未来更多的新型药物研发成功。

2、精准医疗：期望未来精准医疗能在癌症预防中发挥更大的作用。

3、人群健康差异：基于地域、种族、经济状况等的差异，癌症的发病和治疗中也存在人群差异，希望未来能更好了解人群健康差异，为所有人提供合适的治疗方案。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

1.  Clinical Cancer Advances 2018: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology

2. https://www.medscape.com/viewarticle/891958