《转》访新华医院余永国教授：挑战前所未有！构建我国儿童遗传疾病检测基因组数据库

罕见病，又名“孤儿病”，根据世界卫生组织（WHO）将其定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。其中约有80%的罕见病由于遗传缺陷引起，而约有50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病。但目前临床的应用检测手段只能解释30%~40%的病例。为了推动全基因组测序以及罕见病的发展，国内首个《全基因组测序在出生缺陷及儿童未确诊罕见遗传疾病检测的临床应用共识》会议于2018年3月10日在上海正式召开。

在会上，我们有幸邀请到了来自上海新华医院，同时也是该项目的负责人余永国教授接受转化医学网的采访。

问

余教授您好，您发起的“全基因组测序在出生缺陷及儿童未确诊罕见遗传疾病检测的临床应用以及专家共识”，这件事情之前没有人做过，您发起这个计划的初衷是什么？

答

在临床上，有许多出生缺陷及罕见遗传疾病的患儿经过目前的染色体芯片，全外显子组测序等途径检测后仍然无法获得明确诊断，全基因组测序可以检测出基因芯片无法检测的复杂的基因组结构变异，同时全基因组可以检测出内全外显子组测序无法检测的内含子区及UTR区变异，理论上全基因组比染色体芯片，全外显子组测序有更大的临床检验效能，所以我们希望运用全基因组测序，为这些患儿给出答案。

如何进行儿童未确诊罕见遗传疾病的检测，如何选择检测技术及方案，如何进行报告的分析及解读及后续的遗传咨询目前在遗传病领域没有一个规范，希望通过中国医师协会医学遗传医师分会的专家们共同讨论制定一个临床可实施的准则，指导同仁们的临床实践。

问

这个项目实现的关键点和难点在哪里？

答

（1）临床患者的入组及前期数据的重分析：严重智力落后(IQ<40)患者的遗传异质性非常大，而且每个患者前期的的测序将数据质量和分析结果差次不齐，所以患者的材料审核非常非常关键，我们严格按照新华医院伦理批准的方案，由临床医生筛查临床资料，由实验室重分析测序数据，以保证实验的科学性和可行性。

该项目已经在NIH旗下的Clinical Trial审核后发布ClinicalTrials.gov 公开发布项目识别号：NCT03424772

ClinicalTrials.gov 公开发布可供查询的项目流程Protocol 号：XH-18-001

ClinicalTrials.gov 公开发布可供查询的项目流程网址：

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03424772?term=NCT03424772&rank=1

（2） 测序后期的标准化数据分析也是本实验的关键，我们将采取多方会诊，多渠道分析的方式，包括了新华医院生信团队的分析，多方云端软件及生信团队的分析，国内外遗传咨询团队的跟进。

问

我们此次进行的项目和专家共识对行业未来有什么深远影响，是否会成为行业内未确诊罕见遗传疾病诊断的金标准？预计本项目需要多久才能完成？

答

我国儿童不明原因智力落后/发育迟缓、多发畸形、孤独症患者数量众多，染色体芯片技术的应用解决了10-15%患者的诊断困境，全外显子组测序在CMA技术未能获得诊断的基础之上可查找外显子组水平的突变，提升了检出率，然而仍不足以解决罕见未确诊疾病的诊疗需求。

理论上全基因组比染色体芯片，全外显子组测序有更大的临床检验效能，但是国内外都没有数据支撑。我们希望将本次的项目成为行业规范的开端， 通过这个项目评估全基因组测序在不明原因智力落后/发育迟缓、多发畸形等罕见未确诊儿童患者中的应用指证及诊断效能；整理出规范的测序数据的分析方案，结果判读及规范化的报告；积累中国自己的儿童遗传疾病检测基因组数据库。同时用数据说明WGS、WEX及基因芯片在临床上的检验功效及性价比。

因受到中国医师协会医学遗传医师分会同仁的大力支持，多家单位共同筹集病例，预计项目在2018年内可以完成。

问

相比于成人罕见遗传病，基因组检测技术的进步对于儿科罕见病有什么区别和特别的意义及影响呢？

答

罕见病种类繁多，50%甚至75%的罕见病发生于儿童，多以智力发育迟缓合并其他组织器官异常多见，临床表型复杂。成人罕见病的病种和遗传方式与儿童遗传病存在差别。儿科学在遗传医学领域中占据主导地位，而基因组学对它的影响比其他学科更大。我们知道成人的基因型信息更难解读，伴随着不完全外显和年龄相关外显等因素，多基因致病的频率也更高，环境因素等多方面影响使得成人罕见病的诊疗更为复杂。也正因为这些原因，儿童罕见遗传疾病的诊疗会走在基因组学的前沿。

统计表明，有1/3的罕见病患儿生存期不超过5岁，尽早地为儿童找到病因，及时进行干预和治疗也是具有重要卫生经济学意义的。

问

如何平衡保护患者隐私和数据分析完善解读？患者的这些数据日后将如何保存？如何确保受试者的隐私？谁能访问这些数据？

答

保护患者隐私和数据分析完善解读并不冲突，首先患者的所有数据仅作为疾病检测和罕见未确诊遗传疾病大数据的建立，在不经过患者本人的同意下不可以将患者数据泄漏给任何商业机构或个体。而建立罕见病基因大数据联盟有利建立中国人群的表型与基因型数据库，提高后期数据分析解读的准确性。后续的患者数据我们拟去除病历信息后将测序数据储存在云端，对患者进行充分的知情同意后需获得患者及家属的许可大数据联盟成员才可访问该数据进行相应科学研究。

问

国际罕见病研究联盟发出的关于2017-2027未来十年的愿景：“让所有罕见病患者在就医的第一年，都能够得到精准的诊断、关怀，以及尽可能的治疗资源”。您对此有什么想法，对于中国来说，您觉得实行起来有困难吗？

答

这是我们临床医生的迫切希望，罕见未确诊遗传疾病患者在NGS技术发展以前需要经历约7-8年才能明确诊断，而现在高通量测序平台的推出促进了行业的发展，我们可以便利地针对于这类患者进行高通量测序检测，来辅助临床诊断。目前存在的最大困难在于缺乏中国人群的疾病数据库以及缺乏行业准则来规范，希望通过这个项目真正的推动罕见病行业的发展。

编者语

我们相信，在各位专家的努力下，《全基因组测序在出生缺陷及儿童未确诊罕见遗传疾病检测的临床应用以及专家共识》面市时，会让更多的罕见病患者得到精准的诊断、治疗，给更多罕见病家庭带来新的希望！

以下为项目信息

项目入组条件

不明原因重度智力落后/重度神经发育迟缓(简称严重DD/ID)，排除孕期和围产期感染、缺血缺氧 等非遗传性病因，排除明显的遗传代谢病（如各类遗传代谢病，骨病，脆性X综合征等）且智力测定IQ 小于40（3岁前Gesell量表筛查；3-6岁小韦式量表筛查；大于6岁大韦式量表筛查）的患者。神经发 育缺陷可表现为重度智力落后、运动发育迟缓、语言发育延迟、癫痫等，可以伴或不伴多发畸形。有两个及以上患者的家系优先入组。   

在此基础上，至少做过CMA或者WES检测中的一种，且结果为阴性。

项目入组材料

每例患者必须的临床资料： 

A：详细的临床患者体检表，详见附表。有两个及以上患者的家系优先入组，并提供家系图； 

B：必须提供相应的智测数据资料； 

C：必须提供染色体核型分析结果；

D：必须提供头颅核磁共振报告； 

E：患者的染色体基因芯片报告和/或患者的WES测序报告，曾做过家系WES的优先入组；    

请每个合作单位将每例患者的临床资料压缩编号，发送至邮箱wgs_2018@163.com 审核资料齐全后 产生研究项目统一编号，该患者入组确认。

项目送样流程

患者入组确认后或者确认前，收集患者和父母外周血3毫升（EDTA抗凝管），对于临床资料齐全的 患者样本，新华医院会返回一条确认信息，告知样本快递地址和快递接收人及临床报告返回时间。 

● 样本快递地址：上海市杨浦区控江路1665号，新华医院科教大楼8楼杨佳收

● 联系邮箱：wgs_2018@163.com，联系电话：13651625895

余永国教授

余永国，儿科学博士，副主任医师，副研究员，硕士生导师，上海交通大学医学院附属新华医院儿科内分泌/遗传科副主任医师，同时兼任上海市儿科医学研究所分子诊断平台负责人、课题组PI，浦江学者,美国哈佛大学博士后。尤其擅长遗传病罕见病的的分子诊断，比如智力落后，孤独症，多发畸形，肥胖，矮小等遗传病因。近5年来，以课题负责人承担国家级课题四项，市局级课题9项；发表SCI论文20余篇(总影响因子>100分)，其中第一作者或者通讯作者23篇（总影响因子为>40分）。（转化医学网360zhyx.com）