新加坡国立大学癌症研究所 Goh Boon Cher 教授在STTT上发表文章发现Pan-CDK抑制剂可与顺铂联合用药治疗鼻咽癌

新加坡国立大学癌症研究所Goh Boon Cher教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上发表研究论文，发现Pan-CDK抑制剂roniciclib（BAY1000394）和顺铂的联合用药是高度协同的，比单独给予任何药物都更大程度地抑制肿瘤生长，值得在临床上进一步验证。（https://www.nature.com/articles/s41392-018-0010-0，阅读原文及下载PDF可直接点击本文最下方“阅读原文”）。Goh Boon Cher教授是通讯作者，Nicholas L. Syn博士、Pei Li Lim博士和 Li Ren Kong博士为本文的共同第一作者。

鼻咽癌（NPC, Nasopharyngeal Carcinoma）是发生于鼻咽腔或上咽喉部的肿瘤。常见于亚洲东南部及非洲。目前主要采用放疗和化疗。但尽管放疗技术的进步和化学疗法的广泛应用使得了鼻咽癌患者过去十年的死亡率不断下降，但目前已经陷入瓶颈，迫切需要新的治疗方法。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们能协调调控与细胞周期进展有关的多种生物学功能。此外，研究表明CDKs能通过识别异常DNA结构并激活检查点和修复机制来响应DNA损伤反应。几乎所有的恶性肿瘤都会选择这些调节通路来促进其自身的生长和存活，从而使CDK成为肿瘤治疗的重要靶点。Goh Boon Cher教授课题组以前使用过CDK抑制剂seliciclib进行研究，发现细胞周期调节剂取有治疗潜力（参考文献1），实验中，14名局部晚期疾病患者中有7人表现出肿瘤消退，这意味着CDK抑制剂可能可用于治疗NPC。因此Goh Boon Cher教授认为比seliciclib更广谱且抑制活性更高的roniciclib加标准基因毒性化疗药物组合可能有助于NPC的治疗。

Roniciclib（BAY1000394）是一种新型广谱CDK抑制剂，具有强效的抗增殖活性。 此前已有研究表明roniciclib能抑制肿瘤细胞中的其CDK 1,2,3和4以及CDK 7和9，IC50值介于5和25 nmol / L之间。目前已经在进行Roniciclib治疗小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌的I期临床研究，初期实验结果表明其具有一定耐受性并显示出治疗潜力。

Goh Boon Cher教授课题组首先在中度分化（HK-1），低分化（HONE-1和CNE-2）和未分化（C666-1）这四种鼻咽癌细胞中进行了实验，发现 Roniciclib在对这些细胞都表现出抗增殖活性，IC50值介于11和38 nmol / L之间（如下表）。

这些抗癌作用由多效机制介导，Roniciclib成功阻断细胞周期CDK1,2,3和4以及转录CDK7和9一致，最终导致癌细胞在G1 / S和G2 / M处停滞，抑制抗凋亡蛋白（如图1 ）。

<图1 Effects of roniciclib on the cell cycle in HONE-1 and HK-1 cells.>

随后，研究人员使用10 nmol/L roniciclib和2.0 μmol/L 顺铂联合治疗后肿瘤细胞凋亡明显增强，且这种联合疗法的疗效比单独使用任何一种药物都高出250％以上（如图2 ）。

<图2 mtDNA depletion prohibited the survival and metastasis of MSS CRC cells.>

随后，研究人员又进行了体内实验，实验表明小鼠对roniciclib的耐受性良好，并且与用6mg / kg顺铂治疗相比有效地抑制了肿瘤生长，而将这两种药物组合产生的肿瘤抑制远大于任一单一治疗（如图3 ）。

<图3 Effects of roniciclib–cisplatin combinations in vivo.>

总之，这些数据表明，roniciclib具有强大的抗NPC活性，并与临床剂量的顺铂化疗具有协同作用，因此值得进一步在临床中评估这种组合方法。

参考文献

(1) Hsieh, W.-S. et al. Pharmacodynamic effects of seliciclib, an orally administered cell cycle modulator, in undifferentiated nasopharyngeal cancer. Clin. Cancer Res. 15, 1435–1442 (2009).

(2) Syn, N. L.-X., Yong, W.-P., Goh, B.-C. & Lee, S.-C. Evolving landscape of tumor molecular profiling for personalized cancer therapy: a comprehensive review. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 12, 911–922 (2016).

Goh Boon Cher   教授简介

Goh Boon Cher教授目前就职于新加坡国立大学癌症研究所（NCIS），担任亚太癌症研究组的癌症治疗研究组主席。目前他是NUHS研究医学部主任，作为一名临床医生，他在头颈部/肺癌领域非常成功。他为许多临床肿瘤学和药理学研究人员提供指导，自2005年以来一直被授予生物医学研究委员会和国家医学研究委员会资深临床科学家。目前已经发表多篇SCI论文，如Clin Cancer Res，Clin Pharmacol 等。

Cite this article

Nicholas L. Syn, Pei Li Lim, Li Ren Kong, Lingzhi Wang, Andrea Li-Ann Wong, Chwee Ming Lim, Thomas Kwok Seng Loh, Gerhard Siemeister, Boon Cher Goh & Wen-Son Hsieh. Pan-CDK inhibition augments cisplatin lethality in nasopharyngeal carcinoma cell lines and xenograft models. Signal Transduction and Targeted Therapy volume 3, Article number: 9 (2018) doi:10.1038/ s41392-018-0010-0.

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