喜讯!清华大学免疫所董晨课题组发现肿瘤免疫治疗新靶点

该论文深入研究了免疫调节点分子B7S1对抗肿瘤免疫反应中的负调节功能, 揭示了肿瘤微环境中表达于抗原呈递细胞的B7S1可启动CD8+效应T细胞的衰竭过程，并且与PD-1抑制性信号一起协同地诱导T细胞衰竭，阻断B7S1信号有望进一步改善现有anti-PD-1免疫治疗的疗效。

近年来, 肿瘤免疫治疗蓬勃发展, 已经给人类彻底战胜癌症带来了一线曙光。CD8+ T细胞是免疫系统攻击癌症细胞的主要利器。但是在肿瘤微环境里，CD8+ T细胞经常会进入机能缺陷或衰竭状态，从而不能有效地阻止癌症的进展。肿瘤细胞表面上调的抑制性配体PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）与CD8+ T细胞上PD-1（Programmed Death-1）的相互作用是介导T细胞衰竭的机制之一；阻断PD-1/PD-L1通路的药物在癌症病人中疗效优于传统治疗手段，并已获FDA批准用于多种癌症的治疗。然而，在大部分癌症类型中，只有小部分病人（20～30%）对anti-PD-1/PD-L1免疫治疗产生应答，非应答者一般经历体内T细胞功能短暂激活后疾病继续进展。因此, 肿瘤微环境PD-1可能与其他分子一起协同地促进T细胞衰竭。

B7 superfamily member 1（B7S1），也称B7-H4、B7x或VTCN1，在2003年被董晨、陈列平和James P. Allison三个实验室几乎同时发现为T细胞的共抑制分子。B7S1过度表达于多种癌症，因此有可能是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。在本项研究中, 董晨课题组首先在肝细胞癌（HCC）病人的临床标本中检测B7S1及其受体的表达。在肿瘤微环境中，B7S1高表达于抗原呈递细胞（APC），而它的潜在受体高表达于抗肿瘤效应淋巴细胞，PD-L1则主要表达于肿瘤细胞上，而且HCC病人肿瘤中CD8+ T细胞的功能缺陷与B7S1（而非PD-L1）的表达水平相关。

接着，他们在小鼠肿瘤模型中进一步验证B7S1在抗肿瘤免疫反应中的功能。他们发现阻断B7S1信号通路（B7S1敲除或anti-B7S1治疗）可抑制小鼠HCC （Hepa1-6）和淋巴瘤（A20、E.G7）的进展，在小鼠肿瘤中B7S1的受体（B7S1R）主要表达于CD8+ T细胞，而B7S1信号主要通过抑制APC和CD8+ T细胞的相互作用来实现免疫抑制。然后，他们利用E.G7小鼠模型来研究B7S1信号产生免疫抑制的机制。首先，他们分析了肿瘤中表达B7S1R的CD8+ T细胞的功能状态。B7S1R随着CD8+ T细胞向肿瘤浸润或扩增而上调，在第12天达到最高点后下降，并与PD-1（而非Tim-3）共表达。体内表型分析和RNA-seq分析表明，PD-1+B7S1R+Tim-3-CD8+T细胞处于激活状态，而PD-1+B7S1R-Tim-3+CD8+T细胞处于衰竭状态。通过对比野生型小鼠和B7S1敲除小鼠的表型，他们发现阻断B7S1信号通路可显著提高肿瘤浸润的CD8+ T细胞的数量和效应功能，并抑制T细胞衰竭的进程。体内外功能性实验表明，与T细胞衰竭密切相关的转录因子Eomes直接参与B7S1信号介导的免疫抑制。

由于B7S1R和PD-1共表达于肿瘤微环境中的CD8+ T细胞，而且阻断B7S1信号会导致PD-1的补偿性上调，董晨课题组猜测B7S1和PD-1信号可能会共同促进T细胞衰竭，同时阻断这两个通路可能会进一步增强抗肿瘤免疫力。于是他们对比了anti-B7S1、anti-PD-1单独用药和联合用药在E.G7和Hepa1-6小鼠肿瘤模型中的抑癌效果，研究结果表明，anti-B7S1和anti-PD-1联合治疗可更显著地抑制肿瘤生长。为研究联合治疗产生协同效应的机制，他们对比了经对照抗体、anti-B7S1、anti-PD-1和anti-B7S1+anti-PD-1治疗的小鼠中肿瘤抗原特异性CD8+ TIL的染色质开放区域（ATAC-seq）和转录组（RNA-seq）。CD8+ T细胞内大部分表观遗传修饰、基因表达以及信号通路由B7S1R和PD-1共同调控，表达于同一种细胞类型的B7S1R和PD-1可能通过作用于共同的下游信号分子来协同地抑制抗肿瘤CD8+ T细胞的功能，为anti-PD-1免疫治疗在癌症病人中应答率低的现象提供了理论依据。anti-B7S1和anti-PD-1治疗可进一步提高CD8+ TIL的效应功能和增殖存活能力，因此，在临床应用中，anti-B7S1和anti-PD-1联合用药有望进一步改善目前anti-PD-1免疫治疗的疗效。

B7S1和PD-1信号共同促进T细胞衰竭

共表达于肿瘤内CD8+ T细胞的PD-1和B7S1R可接收来自于肿瘤细胞或APC的抑制性信号，通过作用于共同的下游信号分子来诱导T细胞衰竭。

董晨教授为本文的通讯作者，清华大学医学院博士生黎静为该论文的第一作者，论文其他合作者还包括来自清华大学、美国安德森癌症研究中心、美国西南医学院、多伦多大学和中日友好医院的研究者。该研究得到了北京市科学技术委员会、国家自然科学基金委等的资助。

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（转化医学网360zhyx.com）