从“劫争”到“乱斗”:肺癌免疫治疗已经步入厮杀的中局丨医麦奇葩说

2018年4月22日/医麦客 eMedClub/--AACR落下了帷幕。肿瘤免疫治疗，再次毫无悬念的霸屏，关于这两次接踵而至的国际大会中的数据，已经有很多的解读，小编在这里不再赘述。今天，确实想斗胆和大家随便聊聊，在免疫治疗风起云涌的时代，我们处在怎样的围城中。

这个世界的绚丽和精彩，在很多时候都是因为有旗鼓相当的对手的存在。有C罗，就有梅西；有费德勒，就有纳达尔；有美团，就有饿了麽；有摩拜，就有小黄车。暂且不论结局如何，毕竟OS是受到很多因素的影响和限制的，单看发展历程，在目不暇接的往来交错中，总有很多令人印象深刻的记忆，让人不忍抹去，就如同芝加哥黄昏中穿梭过往的车流，飞逝的光晕中，映射出的，正是这个时代的繁荣。而这繁荣是真实的，还是泡沫，仁智各见。

strategic thinking，我想，是大家这几年最常听见的词汇，而在免疫治疗领域，特别是肺癌领域，这个词的含义一直被MSD和BMS这两大玩家很好的诠释着，后期不断加入的各个选手，也都用自己的方式，不断为这个故事增加着戏码。

先来回顾一下免疫治疗的历史：

1992：日本科学家Honjo Tasuku发现PD-1受体

2005：Ono（小野制药） 与 Medarex合作开发PD-1项目

2009：BMS 收购Medarex 获得PD-1项目；同年，默沙东收购Schering Plough 获得PD-1项目

2014：BMS 的 Opdivo 获批上市；同年，默沙东 的 Keytruda 获批上市

2016：罗氏 （基因泰克）的Tecentriq 获批上市

2017：默克&辉瑞 联合开发的 Bavencio 获批上市；阿斯利康 的 Imfinzi 获批上市

从2011年开始到现在，两家公司除了最新研究结果的不断发表，市场策略的分秒较量，在专利归属层面，还燃烧着一团熊熊的地火，照亮了整个免疫战场。

尽管两种anti-PD-1药物在2014年才上市，MSD和BMS在该领域的全球知识产权争夺战在2011年就已经打响，战火一直从德国慕尼黑的欧洲专利局总部烧到美国德拉瓦州联邦地方法院，结果是大家已经知道的了，2017年1月消息爆出：MSD在PD-1专利战中败北，需要赔付BMS数十亿美元的销售分成。2017年8月，BMS更是再接再厉，直接把免疫平台上的其余所有玩家都送上了被告席，指出Genentech，Astrazeneca，Serono，Merck和Pfizer的研发生产行为构成故意侵权，但同时并没有要求法院颁布禁令禁止这些厂家继续在美国生产和销售各自的产品，只是要求各个厂家赔偿自己的损失。个中曲直，难以辩争，权且作为整个故事中的一段插曲，在此不做评述。今天，不聊屁股的事儿，就聊凉粉儿。

早在2014年6月，BMS的当家花旦nivolumab 就得到了欧盟上市许可，7月获得了日本上市许可，可到了12月，才获得美国本土的上市许可；而MSD的明星产品 pembrolizumab, 则是在2014年9月就获得了美国本土的上市许可。也就是说：nivo是全球第一个获批上市的anti-PD-1药物，而pembro则是美国第一个上市的anti-PD-1药物。

为什么nivo最先在欧盟和日本上市，而非美国本土呢？早在1992年，日本京都大学的本庶佑（honjo tatsuku）教授及其团队便鉴定出了PD-1基因，并在1999-2002年间陆续发表多篇文章，阐述PD-1的免疫机制。之后，日本小野公司和美国生物技术公司Medarex 与其团队共同合作，于2006年6月开发出了第一款anti-PD-1药物，就是现在的nivolumab，商品名--Opdivo，并在FDA申请新药，同时开始申请多个实体瘤种的临床试验。

2009年，Medarex公司被BMS收购，临床试验，知识产权及药品专利随之转让；同样以PD-1作为靶标的Pembrolizumab则是由Gregory Carven博士所带领的MSD团队所独立研发，并由MSD自行完成上市审批。

因为在美国提前上市，MSD占尽先机。为了扭转局面，BMS改变了策略，既然开局不利，在局部的争夺中未占得先手，干脆造成野火燎原之势，在更广阔的领域进行角逐，率先将产品适应症同时推向肺癌以外的其他瘤种---黑色素瘤，肾癌，膀胱癌，头颈部癌等等；MSD随后仿效，但市场份额已开始落后于对手。

就在BMS为自己扭转乾坤的策略稍感宽慰时候，MSD却突发强手-----2016年的ESMO中，KEYNOTE-024的阳性结果发布，直接将KYTRUDA的适应证推至一线，尽管适宜人群仅仅是PD-L1表达大于50%的这部分，但仍然给了整个肿瘤治疗领域传递了强有力的声音：免疫治疗已经开始改变整个肺癌领域的格局，随后2017年第二版的NCCN指南也随之改写，将KYTRUDA直接写进了肺癌的一线治疗选择，MSD的股价和市值也随之飙升。

值得一提的是，正当MSD踌躇满志的准备和BMS一较高下，在腹地纵深打一场歼灭战的时候，BMS剑走偏锋，在2017年初，突然宣布放弃免疫联合免疫一线治疗肺癌的快速审批申请。表面上看，MSD在多年来的争斗中重新斩获了先机，而且还在进一步扩大优势，但总给人一种“山雨欲来风满楼”的感觉，似乎还有故事，没那么简单。

相比于KEYNOTE-024，同时发布的CHECKMATE-026可谓是一步缓手，但却不至于影响BMS的整个布局。果然，在2017年的AACR上，BMS重新落子，高调推出TMB作为Bio-marker的理念，研究结果显示：TMB高表达的患者可以从nivolumab中获益，PFS可达9.7个月，不仅将CM-026的数据变废为宝，搬回一城，峰回路转的同时还为后续公布的联合治疗Checkmate-227埋下伏笔。

在刀枪飞舞，硝烟弥漫的间歇，其他公司的声音一直显得不那么响亮，但从2015-2017，罗氏的Atezolizumab的研究就像其名字一样，POPLAR--白杨树，BIRCH--白桦树， OAK---橡树，其实都在默默的生长着，就像一首抒情诗：你是否在意我，我不知道，因为我只向往头顶的阳光。在2016年底，Tecentriq也成功入围肺癌免疫治疗，成为第三个玩家。之后，Pfizer的Avelumab和AZ的durvalumab也相继获批尿路上皮癌的治疗适应症，至此，战国五霸的雏形终于形成，但免疫治疗的焦点始终在BMS和MSD之间。

争夺逐渐进入中盘，免疫疗法特别是PD-(L)1疗法给肿瘤治疗带来了希望，各大药企不仅极力发展自身的免疫疗法，还将组合疗法看作一个重要的阵地。目前正在进行的PD-(L)1临床组合疗法研究中，参与联用的主要包括其他肿瘤免疫疗法、CAR-T产品、化疗药物、小分子抑制剂、癌症疫苗等。首当其冲的，就是和TMB在2017年AACR一齐蹿红的IDO inhibitor。

2017年3月，MSD和Incyte干脆一口气公布了关于 Keytruda (PD-1 inhibitor) 和 epacadostat (IDO inhibitor) 的7项临床研究计划，没错，是7项，而且均为III期研究，涉及黑色素瘤 (1项)，非小细胞肺癌一线（2项），膀胱癌（2项），肾细胞癌（1项），头颈部鳞状细胞癌（1项）。紧接着，BMS也和Incyte联合宣布，Opdivo+epacadostat一线治疗NSCLC和头颈部癌的临床研究相继进入III期，同时决定将原有的后线联合治疗黑色素瘤的研究也推进至III期。

与此同时，另外一家IDO抑制剂---indoximod的研发公司---NewlinkGenetics在2017年4月也放出消息：indoximod联合Keytruda治疗晚期黑色素的一项II期研究结果显示：相比于Keytruda单药治疗，联合治疗可将ORR从33%提升至52%，如果除去预后不佳的几例眼部黑色素瘤的患者，ORR可升至59%。虽然是II期研究，但这一数据同样给人不小的冲击。受此影响，另外几家拥有免疫检查点抑制剂的公司：罗氏、阿斯利康、辉瑞也都有和IDO抑制剂联合的战略计划。

在ESMO2017大会上，Incyte曾宣布了Keytruda与Epacadostat的联合治疗晚期黑色素瘤的I/II期临床研究ECHO-202/KEYNOTE-037的积极结果，所有患者（包括初治和经治患者）的客观缓解率达到56%、完全缓解率14%、部分缓解41%、疾病稳定率16%、疾病控制率71%。

转眼间，戊戌已至，如果按照ECHO-202/KEYNOTE-037优秀的临床数据发展，Keytruda与Epacadostat联合治疗晚期黑色素瘤的潜在能力将超过BMS的PD-L药物Opdivo和CTLA4药物Yervoy，然而备受关注的III期临床试验ECHO-301/KEYNOTE-252却惨遭滑铁卢！II期研究的鲜美气味并未转化为III期研究的顺滑口感。

2018年4月6日，就在ELCC的前夕，Merck和Incyte联合发表声明遗憾地表示，其合作开展的PD-1/IDO1组合疗法，即Keytruda/Epacadostat，虽然其安全性数据与前期的临床研究保持一致，但这项III期临床研究未能达到双重主要终点的任何一个，临床试验被提前停止。当天不仅Incyte的股价下滑23%，作为Incyte竞争对手Newlink的股价更下大跌44%。使得NewLink不得不在当日发表声明进行救场，讲到其IDO抑制剂Indoximod具有不同的作用机制，从而对患者具有临床上的改善，同时还表示已经有数据显示Indoximod具有使患者受益的潜力，这些临床数据也在2018年AACR会议上进行公布，希望人们不要对IDO领域失去信心。

相比于IDO抑制剂，联合传统治疗的模式顺利得多。

首先，2017年5月，在首次公布KEYNOTE-021G 研究结果的半年之后，免疫治疗再起波澜，Pembrolizumab联合化疗的肺癌一线适应症获得FDA快速批准，而在今年的AACR, Keynote-189的数据公布，无进展生存期方面：联合治疗组高达8.8个月，而单独化疗组只有4.9个月，这意味着联合治疗组可以降低48%的疾病进展风险。值得一提的是：不管PD-L1高表达还是低表达，联合治疗组的患者的生存期都明显延长。MSD再次马力全开，一骑绝尘。

一个月后，FDA再次抛下一块巨石：PD-1抗体Keytruda（Pembrolizumab）成为首款获批用以治疗“携带微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺失（dMMR）”的实体肿瘤的药物。很多恶性程度极高的肿瘤，尽管肿瘤的突变负荷很高，但是因为检测不到很高的PD-L1表达，T细胞浸润范围和程度也无法衡量，在这种情况下，如能依据MSI-H或者dMMR的检测结果无疑为肿瘤治疗开启了另外一条途径。免疫治疗在biomarker的探索上，又进一步。

随后，BMS亦步亦趋，在2017年7月，迅速公布了Checkpoint-142的结果，并在Lancet-Oncol全文发表文章，之后nivolumab获批dMMR或MSI-H的转移性结直肠癌的后线治疗。

2017年的ESMO,沉默许久的durvalumab终于爆发了，PACIFIC以海啸之名席卷伊比利亚半岛，20年来，III期不可切除的NSCLC同步放化疗之后的治疗模式，终于有了循证医学的支持。16.8个月对5.6个月的PFS，让人们看到了免疫治疗的另一面巨大的魅力。

2017年9月，几乎在同一个周末，MSD和BMS先后获批晚期胃癌治疗适应症，BMS还获得经索拉菲尼治疗后进展的晚期肝癌适应症，留给实体瘤的时间也许还有很多，但探索的脚步从未停歇。

2017年11月，IMpower150研究结果公布，虽然只是8.3个月对6.8个月的数值，但除了联合治疗的模式得到初步肯定外，另一个重要的结果就是，Teff作为一个新的预后指标进入人们的视野。而在今年的AACR，多个亚组分析的结果进一步显示，免疫联合抗血管生成，再联合化疗，可以作为肺癌治疗的一线选择。

还记得刚才提到的BMS的伏笔吗？2018年2月，包袱抖开，checkmate-227成功突围，成为首个展示一线免疫联合免疫治疗可能性的研究，而杀手锏，还是TMB, 这回选的cut-off值是10 mut/Mb。抛开化疗，1年的OS率为67&，而之后的生存曲线几乎拉直，让人们看到了长期生存的曙光。

至此，在肺癌领域，免疫联合放疗，化疗，抗血管生成都有了归属，免疫联合免疫的治疗，也终于在这个春天看到了希望。无论联合的是哪一种治疗，选对正确的人群，才有对症下药的机会。就像你点了一份外卖，哪家送来的又及时又好吃，才能得到好评，长久立足于市场。

目前为止，除了具有明确靶点的驱动基因的肺癌治疗，免疫治疗在其他领域几乎均有涉足，可谓席卷，PD-1/PD-L1抑制剂2017年的全球市场份额已超过100亿美元，并且到2025年将以23.4%的复合年增长率增长，预计峰值能达到350亿美元，庞大的市场引发了国内外大小企业激烈的争夺战。PD-1/PD-L总的市场容量非常大。根据FiercePharma前不久发布的2022年肿瘤药TOP15预测，Opdivo、Keytruda、Tecentriq将分别位居第2，4，6位，均是销售额超过50亿美元的“吸金能手”。

Opdivo已于2017年11月2日提交了中国上市申请，预计今年上半年能够获批；Keytruda则于2018年2月11月提交了中国上市申请，极有可能成为第二款在国内上市的PD-(L)1单抗，预计2018Q3获批。

国内企业虽然稍有落后，但也在紧锣密鼓的进行布局，众多资本涌入PD-(L)1单抗，能够从中获胜的企业终究是少数，泡沫已经逐渐形成。

目前进度相对领先的是君实生物，2018年3月9日，君实生物宣布JS001的新药上市申请获CDE正式受理，适应症为黑色素瘤。JS001是国内企业首个获得CFDA 临床试验批件的PD-1单抗，目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余个适应症I~III 期临床试验。恒瑞医药和百济神州的PD-1单抗产品处于III期试验阶段，适应症均为非小细胞肺癌、食道癌和肝细胞癌。

4月19日，信达生物重新提交的PD-1单抗信迪利单抗注射液的上市申请（CXSS1800008）正式获得药品审评中心承办受理。

恒瑞的PD-1单抗SHR-1210，是国内最早进入三期临床试验的PD-(L)1单抗，而根据麦肯锡的估算，恒瑞医药的PD-1产品有望在2019年上市，成为国产品牌No.1。但是，2018年2月14日，恒瑞医药公告称，经与Incyte协商，双方签订了终止合作开发PD-1 单克隆抗体SHR-1210的协议，而Incyte在2017年10月又以9亿美元从MacroGenis引进了另一款PD-1单抗药物MGA012所有适应症的全球开发和商业权利。

目前恒瑞的camrelizumab在国内正在进行三期临床试验在2017年ASCO上，一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反应情况，有79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。可见，国内多家企业的临床开发之路都遇到不同程度的阻碍，原研之路虽然光荣，但的确是布满了荆棘。

从2016年ESMO,一直到刚刚结束的2018 AACR，免疫治疗的大势已经展开，并愈演愈烈，从开局谋篇的策划阶段，已经逐渐步入厮杀的中盘，参与其中的选手，都面临一着不慎，满盘皆输的风险。资本市场的起起伏伏，临床实践的磕磕绊绊，都是各家企业需要预想和克服的重重障碍，而对于国内原研药企，虽然占天时地利之便，想要站着挣钱，也绝非易事，道阻且长，且行且珍惜。(本文转载自 星空下的小V，作者 小V)

有诗云：

论形势，两相当。分彼此，各参商。

缠斗中，均祭出百计千方。

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看格局，实难辨楚弱秦强。

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叹英雄，勤勋立业类枰场。

运筹帷幄任驰骋，得志纵横莫嚣张。

顷刻间，琼楼玉宇变冢荒。

（转化医学网360zhyx.com）