关注罕见病,中国好声音:中国TSC-RAML临床研究和证据的突破

结节性硬化症（TSC）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，以多发良性肿瘤为特征。肾血管平滑肌脂肪瘤（RAML）可见于80%以上的患者中，是成人TSC相关性死亡的首要原因。今年3月，由蔡燚医生作为第一作者，北京协和医院泌尿外科张玉石教授为通信作者的研究团队完成的一项评价依维莫司在中国TSC-RAML患者中转归的2年结果发表在国际期刊Orphanet Journal of Rare Disease，这也是国际上发表的第一篇依维莫司在中国TSC-RAML患者中的循证医学研究证据，对于我国TSC相关疾病的治疗有重要意义。

近日，张玉石教授和蔡燚医生接受访谈，畅谈了临床实践TSC相关疾病的诊疗情况以及该研究成果的意义。

这是一项为期2年的非随机、开放标签研究，旨在评价依维莫司在中国TSC-RAML患者中的疗效和安全性。研究纳入18例至少有一个直径3cm或以上TSC-RAML的患者，在前12个月给予依维莫司治疗。主要研究终点是RAML总体积较基线缩小50%或以上，且未出现新的≥1 cm的RAML及RAML相关的≥2级的出血。次要研究终点包括：安全性、肺功能和皮肤病损反应率。

研究发现，靶病变的总体积较基线减少≥50%的患者比例从3个月时的52.94%升至6和12个月时的58.82%和66.67%。在依维莫司治疗期间，与基线相比，合并肺淋巴管肌瘤病的患者中的1秒用力呼气量（FEV1）增加276±78 ml（P＜0.001），用力肺活量（FVC）增加433±170 ml（P＜0.001），残气量降低408±243（P=0.009）。停药12个月后，肾脏血管平滑肌脂肪瘤体积和肺功能有进展，但并未完全回复至基线水平。

在依维莫司治疗12个月后，皮肤病损反应率为37.5%，停药12个月后降至21.4%。最常见的不良事件为口腔黏膜炎、月经失调、腹痛、高脂血症和头痛。最常见的3级不良事件为月经失调和口腔黏膜炎。此外，1例患者在依维莫司治疗期间死于巨大RAML（最大直径＞25 cm）自发性出血，即使该患者RAML总体积在3个月时已缩小超过60%。另一例患者是由于具有恶性潜能的上皮样RAML进展，伴多发性腹膜后淋巴结转移，患者在手术后1个月死于严重感染。因此，在应用依维莫司治疗TSC期间，我们仍然需要警惕巨大RAML破裂出血及具有上皮样RAML进展的风险。

张玉石教授：

对于依维莫司治疗TSC-RAML的疗效和安全性，这项研究给出了明确答案

张玉石教授

张玉石教授指出，这是国内第一项评估依维莫司治疗TSC-RAML疗效的研究，整个研究历时约3年，去年12月，最后一例患者两年随访结束，整理资料、撰写文章后很快在Orphanet Journal of Rare Disease杂志发表，Orphanet Journal of Rare Disease杂志也是一个在罕见病领域有相当影响力的国际性期刊，这表明了该研究的重要临床意义。

这是一项研究者发起的项目，TSC为罕见病，既往对于此类患者，很多泌尿外科医生对疾病的认识不足，都不知道该怎样诊断，更谈不上治疗。事实上，目前TSC的发病机制已比较明确，是由于TSC1和TSC2基因突变之后，导致mTOR信号通路的过度活化所致的。美国和欧洲从2014年起先后批准了依维莫司治疗TSC-RAML的适应证。北京协和医院是国内最早尝试使用mTOR抑制剂依维莫司治疗TSC的医院之一。

张玉石教授表示，该研究在中期分析时就得到了很好的结果，疗效非常满意，用药3个月，约50%的患者肿瘤体积都缩小了50%，结果令人震撼，初步的研究结果先后在2016年和2017年美国泌尿外科年会进行报告及分享。因此，去年国家食品药品监督管理总局（CFDA）能够将依维莫司在中国批准用于TSC-RAML的治疗，与这项临床研究有一定相关性。

在临床实践中，由于既往没有中国人群的数据，尽管国外有一些研究结果，但临床医生仍然对依维莫司在中国患者中的疗效和安全性存有顾虑。本项研究表明依维莫司疗效确切、副作用可控，该研究结果的发表对应用依维莫司治疗中国TSC患者会有很大促进作用。

去年5月，TSC-RAML专家共识在《中华泌尿外科杂志》发表，其中就推荐依维莫司是大多数TSC-RAML患者的首选治疗方案，当时引用的是国外文献数据。而本项研究提供了中国人自己的数据。对于罕见病来说，单中心18例患者的数据是足可说明问题的。

张教授指出，有关TSC的基础研究还较少，目前他们正在对这一疾病的发病机制进行深入研究，探讨除TSC1和TSC2基因突变及mTOR通路过度活化以外，还有哪些致病机制？随着对疾病认识的逐渐深入，未来还可能会有更好的治疗方案面世。

蔡燚医生：

希望能够让更多的TSC患者，获得最恰当的治疗

蔡燚医生

蔡燚医生指出，自去年《中华泌尿外科杂志》发表TSC-RAML共识之后，很多地方相继成立了TSC诊疗协作组，临床上已经对TSC有了初步认识，但认识程度还不够，对TSC的诊治流程并不是很清楚，且没有较为系统规范的管理。

关于TSC的诊断流程，根据临床印象可作出初步诊断，包括皮肤、牙齿及口腔的病变，随后对脑、肾脏、肺、心脏、眼睛等重要脏器进行相应的评估，主要包括11个主要临床特征和6个次要临床特征。

对于初诊患者，应该进行头颅核磁或者CT评估，看有无室管膜下结节（SEN）、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）及皮质发育不良等情况。还要注意是否存在TSC相关的精神障碍，部分患者存在抑郁或精神障碍，因而还需要对这部分患者进行相应的心理疏导。对于肾脏，可行腹盆核磁或CT检查，评估患者是否存在肾脏血管平滑肌脂肪瘤、多发肾囊肿或者肾细胞癌，但也不能忽略血压和肾血流功能的监测。肺部通常推荐高分辨率胸部CT，看患者有无肺淋巴管肌瘤病（LAM），并且，还应定期评估肺通气功能，因为LAM主要影响肺通气功能。心脏方面主要通过超声心动图和心电图评估是否存在心脏横纹肌瘤。眼睛方面重点观察患者是否存在视网膜病变或视野缺损。

根据上述临床特征，基本可以做出初步的临床诊断，符合2个主要特征或1个主要特征加≥2个次要特征为确定诊断，1个主要特征或≥2个次要特征为可能诊断。临床表现不典型者，建议通过二代测序技术进行基因检测，并最终为患者药物治疗提供指导。

蔡燚医生表示，依维莫司在泌尿外科中的应用最早是用于晚期肾癌，但在晚期肾癌中，除依维莫司外，包括舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等靶向药物对于晚期肾癌的缓解或有效率其实是非常有限的。对于实体瘤来说，部分缓解（PR）达到5%~10%就已经较为理想了，而且对于患者总生成期的改善有限。而此次在TSC-RAML患者中的研究表明，超过50%的患者都能获得PR，这结果是非常惊人的，另一项国际随机对照临床试验（EXIST-2）也获得了类似的结果。在依维莫司治疗TSC的过程中，不仅医生有成就感，患者在治疗过程中也能通过自身明显的改善进一步增强了治疗的信心。

未来，随着依维莫司在中国患者中循证医学证据的获得，希望能够让更多的TSC-RAML患者，获得规范化的治疗。2017年依维莫司被纳入新版国家医保乙类报销，患者的经济负担可以也大大减轻，随着各地新版医保药品目录落地执行，相信更多的TSC患者会从中获益。

（转化医学网360zhyx.com）