一盆“冷水”引发深思!Science:新型癌症免疫疗法遭遇“重大挫折”

5月9日，Science杂志发文讨论了最近遭遇重大挫折的一类抗癌药物——IDO抑制剂。文章称，Incyte公司关键临床试验的失败让业界开始质疑，针对这类免疫疗法的开发是否过于激进。同时，这盆“冷水”还使得多家制药巨头紧急缩减了对这类药物的研发投入。

A class of drugs meant to help unleash T cells (blue) on cancer cells (red) stumbled in a recent trial.STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE SOURCE

上个月，生物科技公司Incyte的IDO抑制剂epacadostat的大规模临床试验令人惊讶地失败了。这一坏消息很快在制药行业内引起了反响。有三家公司已经取消、暂停或缩减了针对epacadostat或两种类似药物的其他III期临床试验。

1一年前，前景光明

IDO全称为吲哚胺（2,3）-双加氧酶（indoleamine (2,3)-dioxygenase）。研究表明，该酶能够通过“破坏”T细胞活化所需的色氨酸使其失去杀伤癌细胞的能力。理论上来说，抑制IDO的作用可以激活T细胞，恢复其抗癌作用。IDO抑制剂正是基于这一理论开发的癌症药物。

一年前，IDO抑制剂的前景看起来还是一片光明的。在美国临床肿瘤学协会（American Society of Clinical Oncology）2017年6月召开的一次会议上，有医生报道称，在一项包含40名黑色素瘤患者的实验中，epacadostat与检查点抑制剂Opdivo（一种PD-1抗体）的联合缩小了25名患者的肿瘤，响应率几乎是单独使用Opdivo的两倍。此外，另一项针对63名黑色素瘤患者的epacadostat试验也取得了令人印象深刻的结果。更值得一提的是，该药似乎在其他类型的肿瘤中也能发挥很好的作用。

2关键III期临床试验失败了

未参与任何试验的耶鲁大学免疫肿瘤学家Mario Sznol说：“尽管小型的、II期临床试验的结果并不总能预测一种癌症药物在随机 III 期临床试验中的表现，但epacadostat的前期数据是非常令人信服的。”

然而，遗憾的是，在Incyte公司的一项III期临床试验中，epacadostat联合一种免疫检查点抑制剂（Keytruda，一种PD-1抗体）并没有表现出比单独使用Keytruda更优的PFS（无进展生存期）临床益处。

三家公司突然暂停、取消或缩减了针对IDO抑制剂的13项临床试验。（图片来源：Science）

Incyte的首席医疗官Steven Stein在一次电话会议上说：“结果是令人失望的，epacadostat并未能如我们所愿。”

3为什么会失败？

对于这一结果，很多科学家和研发人员感到非常疑惑。IDO是一个“坏靶点”吗？Incyte的化合物（epacadostat）是有缺陷的吗？是不是因为epacadostat被用在了错误的肿瘤类型或患者上？“这些都是我们能够列出的导致IDO抑制剂失败的理由。”Sznol说。

有观点认为，问题应该是出在药物上，而不是IDO是个“坏靶点”。因为一些IDO抑制剂会结合AHR（aryl hydrocarbon receptor，免疫细胞中的一种蛋白，IDO主要通过间接激活该蛋白发挥免疫抑制作用），从而抑制免疫系统发挥抗癌作用。这与设计这类药物的意图是相反的。

“先前，IDO抑制剂很快被用于多个临床试验中，但现在的结果让我们认识到，这类药物并不像我们认为的那么简单。事实上，目前来说，很多关于IDO的问题我们还没有弄清楚，包括IDO究竟是如何抑制免疫系统的，以及哪些免疫细胞参与其中。” 德国海德堡大学的神经免疫学家Michael Platten感慨道。

4不要“过度放大”这一失败

不过，该领域的科学家们仍然普遍认为，在与检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用时，靶向IDO是有意义的。礼来公司的相关负责人表示，未来，他们将利用特异性的生物标志物来筛选最可能对IDO抑制剂做出反应的患者。芝加哥大学的免疫肿瘤学家Tom Gajewski在最近的一次癌症会议上也指出，在IDO试验中，生物标志物分析一直比较滞后。Epacadostat的失败是一个很好的警钟。

不过，尽管Sznol也认为，制药公司在让IDO抑制剂进入III期试验方面可能表现地太过激进，但他表示，业界不应该过度解读epacadostat的失败。这一领域确实需要一点“冷水”，但也不能因为一项试验的失败降低太多的研发热情。一个负面的结果不应该消除我们已经看到的所有积极结果。

（转化医学网360zhyx.com）