疯狂的微生物（二）：谁是地球的主人

我们是否依旧认定，这个世界是由人来主宰？

再强大的敌人，都在我们面前低下了高贵的头颅。翱翔天空的雄鹰可以是人类玩弄鼓掌的宠物，万兽之王的狮子也被我们无情绞杀，食物链最终极猎食者、深海杀手大白鲨，在我们的贪婪下也濒临灭绝。

但是，面对人类的任性和为所欲为，总有一个如神一样存在的东西，让我们一次次尝遍痛苦、生灵涂炭。

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完虐人类的小不点

这个暗黑破坏神，早在1000多年前，就已经横行欧亚大陆了。

公元541年，东罗马拜占庭帝国，伟大的皇帝查士丁尼一世几乎恢复了罗马帝国昔日的荣光。但是一场瘟疫过后，拜占庭元气大伤，全世界1亿人丧生，连他本人也受到感染。虽然他奇迹般活过来，但中兴之梦也随着人口的凋零灰飞湮灭。

这仅仅是历史有记载的第一次鼠疫。其实，距今5000年前的欧洲，突发的人口集体蒸发，就很可能也是鼠疫的结果。

科学家在101具那个时期的古人类遗骸中，用纳米级的基因测序技术，分离了超过890亿个微小的DNA片段。利用软件仔细比对，一个月后，科学家有了答案：有7具包含了鼠疫杆菌的DNA。

不过，貌似它们还没有变异完全。

如果鼠疫杆菌要靠跳蚤传播，它必须有两个重要基因：ymt基因和变异的pla基因。ymt基因能保护鼠疫杆菌，还能破坏跳蚤的消化系统。跳蚤们饥肠辘辘，就会疯狂暴躁，噬咬人类。变异的pla基因保证鼠疫杆菌能在人体的不同组织间自由穿梭，引发黑死病。

或许毒力不济，农耕文化时期的欧洲农民感染了鼠疫以后，并没有迅速死亡。他们还四处迁徙，直达亚、非。终于感染了越来越多的人群，疾病集中爆发，人口集体消失。

后来，鼠疫杆菌又从其他微生物那边获得了这两种基因装备，终于升级为黑死病狂魔，引发一次次杀戮。

14世纪，黑死病肆虐，引发泛滥欧洲的第二次大瘟疫。街道上满是老鼠、跳蚤和尸体。有的人天真地用蟾蜍祈祷，还有人超前应用了粪菌治疗——吞下粪便。但5年间，1/3的欧洲人还是在痛苦中死去。随之而来的便是大饥荒，饿殍遍野，死亡久久笼單这片大陆。全世界死亡人数高达7500万。

这次瘟疫让欧洲人放下了几百年来对基督教的执念，明白上帝并没有眷顾他们。他们开始探索人的力量，最终推动了文艺复兴。

整整100年前，1918年，第一次世界大战即将结束，但另一场全球浩劫悄无声息中迅速蔓延。到1919年，10亿人感染（当时世界人口约17亿人），包括西班牙国王。近5000万人殒命。直到2005年，科学家重组了病毒DNA，发现那次的西班牙流感实际上就是变异的禽流感，罪魁祸首是H1N1亚型流感病毒。

微生物的影响力甚至到达了手游界。当红色小鸟如烈火划过天空砸向绿猪的时候，有没有人知道，这些绿猪的灵感其实来源于芬兰的流感爆发？

还不知道对手是谁、在哪里，我们就已经被压着打到满地找牙。

但谜团没有石沉大海。

1673年，市政府看门人列文虎克，用自制的显微镜，把微生物学送入了划时代的形态学阶段。曾经无形的微小生物在镜片下鲜活而触手可及。人类第一次真实感受到，我们的周围并不是只有空气。200年后，法国人巴斯德用加热法灭掉了让酒变质的微生物。德国人科赫证明炭疽、结核和霍乱的病原体，并用消毒和杀菌方法防止了这些疾病的传播。

人类正在逐渐扭转乾坤。

1894年，广州瘟疫。几乎获得诺奖的微生物学家北里柴三郎意外被天性散漫的年轻人耶尔森击败。耶尔森才是正确打开发现鼠疫杆菌模式的那个人，他还猜测是老鼠身上的某种昆虫导致了传播。随后的印度鼠疫证实了他的假设。16年后，1910年，鼠疫的源头东北再发瘟疫。运气背到家的北里柴三郎再度失手。原本吸取失败教训的他全身心扑在了老鼠身上，没想到老鼠并没有给他带来惊喜和意外。籍籍无名的中国人伍连德戏剧性地战胜了他。伍连德发现当下流行的是人与人之间传播的肺鼠疫，而非当年“鼠蚤人”途径扩散的腺鼠疫。

伍连德通过隔离法，简单、艰难但成功阻击了鼠疫。仅仅100余天，全东北鼠疫绝迹。中国的社会秩序稳定下来，暂时避免了被西方列强瓜分的命运。

伍连德1935年获诺奖提名，是中国人第一次如此接近诺奖。

链霉素，继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，它是结核和鼠疫的特效药，开创了结核病与鼠疫治疗的新纪元，横行数千年的恶魔终于被锁进潘多拉盒子。发现者美国教授瓦克斯曼因此获得1952年诺奖。

而第一代流感病毒疫苗，是由美国人希尔曼于1958年研制成功的。他发现流感病毒的抗原专一性会因时间而逐渐改变或突发，也就是如今我们说的漂移与变异。希尔曼准确预测了秋季流感爆发，在感恩节流感流行高峰时，生产疫苗4000万剂，民众接种后病例数急速下降。 

现在，接种流感疫苗已经成为了预防流感常识。

想到历史上说句话或者碰一下衣服，就可能三天内暴毙的恐怖情形；以及不久前《流感下的北京中年》中，面对岳父迅速滑向死亡的那种深深的无力感，我们的每个细胞都会不寒而栗。但是，微生物真的就只是敌人吗？

善良、温柔与可爱，存不存在？

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敌人？朋友？

人肠道中，住着多达1000万亿微生物，约是人体体细胞数量的10倍。基因高达1000万种，是人类基因数量的500倍。重量约1.5KG，和大脑重量相当。

如果这些微生物都和我们势不两立，那人类又是什么？行走的生化危机？

其实，爱，才是我们之间执手不变相守一生的诺言。

在人身体的体表及其与外界相通的腔道，生活着大量的微生物。和我们长期签约的，称为正常菌群。菌群固定，生活规律，有益无害，身体必需。

还有一些步履匆匆的过客，称外籍菌群，由非致病性或潜在致病性细菌所组成。在我们身上短暂停留，数小时，数天或数周。如果正常菌群发生内乱，过路菌群就乘机煽风点火，在短时间内大量繁殖，撕开人体防线，攻城略地。

1886年，学者发现了大肠杆菌，知道它在帮我们消化食物。1907年，Metchnikoff提出著名的“梅氏假说”，认为“酸奶长寿”的道理在于乳酸菌抑制肠道腐败菌生长。1965年，Dubos等人发现不少杆状、球状的小可爱像蚕宝宝或者小肉球一样遍布肠道贴着。这是第一次获得了肠道微生物的显微图像。1992年，Bocci提出肠道微生物菌群有着如同虚拟器官一样的代谢功能，是“被忽略的人体器官”。

肠道菌群双岐杆菌，乳酸杆菌，大肠埃希菌等能合成多种人体生长发育必须的维生素如K2、B12族维生素等，参与糖类和蛋白质的代谢，这早已不算秘密。

体味也和细菌有关。大汗腺的分泌物含有各种蛋白质和脂肪酸，经过体表细菌的酵解，产生各种不饱和脂肪酸，形成了独特的气味。淡了就香，浓了就臭，一人一味。而男人之所以被称为牛粪，女人被称为鲜花，根本区别在于男人出汗太多，细菌制造的异味就浓。到了青春期，那种让人怦然心动的荷尔蒙气味，也是细菌的杰作。步入老年，会出现类似油脂和杂草混合的“特殊气味”，俗称“老人味”。这和“2-壬烯醛”随着衰老而分泌增加有关，当然也离不开体表微生物的助攻。

最近10年来，许多人类健康问题和微生物的关系，被大家一一证明。二、三代高通量测序手段的成熟，催生组学思想成为主流。宏基因组、宏转录组、代谢组等组学技术逐渐被应用于肠道微生物的研究，众多成果井喷而出，高水准论文俯拾皆是，新技术层出不穷。而继人类基因组计划之后，科学家们又启动了人类元基因组计划，这使肠道菌群的研究迎来了一个新的浪潮。肠道微生物组甚至被称为人体的“第二基因组”。

从以下2017年肠道微生物组重磅级研究中，可见端倪。

Cell：肠道细菌有望延缓衰老，防治老年性痴呆：

利用源自肠道细菌的补充物延缓衰老和老年性痴呆？或许有朝一日可行。来自美国贝勒医学院和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的研究人员，鉴定出一些肠道细菌基因和化合物，可以延长秀丽隐杆线虫寿命、延缓肿瘤进展和 β-淀粉样蛋白堆积。β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病关系密切。一些突变细菌通过作用于与衰老相关的过程增加线虫寿命。其他的突变细菌通过产生荚膜异多糖酸延长生命。荚膜异多糖酸也在实验室果蝇和在实验室培养的哺乳动物细胞中表现出类似的影响。

Science：肠道微生物决定着食物对肠道的影响：

哈佛大学报道，肠道微生物会编码各种酶，扩大了可消化物质“名单”。例如糖苷水解酶和碳水化合物酯酶等，让我们的身体无需额外进化出能够降解各种多糖所需的复杂酶系统。

有些人的肠道中有一种产粪甾醇真细菌，它能将胆固醇分解为不能被吸收的粪甾醇，比例能达到50%。这就意味着，肠道内有产粪甾醇真细菌的人吃下高胆固醇食物后吸收的部分比其他人要少一半。

大肠杆菌携带的uidA基因可以编码β-葡萄糖醛酸糖苷酶，会使烧烤产生的杂环胺的毒性提高3倍！而uidA突变后的大肠杆菌则无法产生这种酶，降低了烧烤致癌的可能性。

Science：罗伊氏乳杆菌诱导促进耐受性的T细胞产生：

免疫细胞中，触发炎症的与促进免疫耐受性的处于平衡。当平衡过于偏向炎症时，炎症性肠病就会产生。

美国华盛顿大学医学院和普林斯顿大学的研究人员发现，当将罗伊氏乳杆菌引入到无菌小鼠的体内，能促进耐受性免疫细胞——CD4+CD8αα+双阳性上皮内T细胞（简称DP IEL）的出现。色氨酸能正向调控DP IEL细胞的数量。

……

正常菌群有许多重要的生理功能：

1、如菌群之间生物的拮抗作用，正常菌群在人体某一特定位粘附，定植和繁殖，形成一层菌膜屏障。通过拮抗作用，抑制并排斥过路菌群的入侵和群集，调整人体与微生物之间的平衡状态。

2、免疫作用，正常菌群能刺激宿主产生免疫及清除功能。

3、营养作用，人体肠道的正常微生物，如双岐杆菌，乳酸杆菌，大肠埃希菌等能合成多种人体生长发育必须的维生素，如B族维生素，维生素K等，营养并参与糖类和蛋白质的代谢。

4、排毒作用，如双岐杆菌能使肠道过多的革兰氏阴性杆菌下降到正常水平，减少内毒素的吸收。

5、抗肿瘤作用，能降解、清除体内的致癌因子，激活体内的抗肿瘤细胞因子等。

6、抗衰老作用，双歧杆菌能刺激肠道产生免疫球蛋白，还能及时清除体内的自由基，产生SOD（超氧化物歧化酶）等。

人类与微生物之间的动态平衡称为微生态平衡。平衡时，可以保持宿主的正常生理功能。而慢性病，癌症，手术，辐射感染，抗生素不合理应用等会引起生态失调，导致营养、免疫、消化等功能的变化。

决定健康的权杖，并不完全掌握在我们自己手上！

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结语

我们并不是这个星球的强势种群。在人类出现之前，微生物就已经在此飘荡了数不清的日日夜夜。这些单纯的生命体是地球生态系统的基石，同时也关系着所有生命体包括人类、甚至非生命体的去留。对微生物来说，我们不仅仅是那个远道而来的客人，也是它们理想的住家。

虽然我们科学上的成就令人瞩目，但是微生物也在成长，进化速度超出想象。也依然有许多未解之谜，迄今为止，仍有80%以上的微生物不为人知。你若不离不弃我必生死相依，人与微生物，注定一路跟随，相爱相杀。

敬请期待第三弹：疯狂的微生物（三）行业疑团

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