《Cell》:神奇！维生素D或可治疗糖尿病！

2型糖尿病（T2D）进展的主要原因是炎性应激和胰岛素抵抗引起的b细胞功能障碍。然而，防止糖尿病患者的b细胞耗竭是治疗的主要挑战。研究人员明确了维生素D受体（VDR）是炎症和b细胞存活的关键调节剂。溴代域蛋白BRD7和BRD9替代识别VDR中的乙酰化赖氨酸。

机制上，配体促进VDR与PBAF的结合，从而影响染色质可及性和增强全基因组变化，导致抗炎反应的发生。在小鼠T2D模型中，BRD9的抑制作用可促进PBAF-VDR缔合以恢复b细胞功能并改善高血糖症。这些研究揭示了先前未发现的支持b细胞存活的VDR依赖性转录程序，并将VDR-PBAF / BAF关联鉴定为潜在T2D的治疗靶点。

2型糖尿病（T2D）的发病率预计在未来几十年内基本持续高发水平。由胰岛素抵抗引发的b细胞功能障碍导致胰岛素分泌缺陷，内质网应激，最终引起b细胞丢失和疾病进展。虽然许多治疗方法被用来对抗高血糖症，但很少治疗可直接靶向b细胞。因此，对疾病进展的长期控制仍然是一个持续的挑战。

越来越多的证据显示糖尿病与炎症的相关性。尽管维生素D因其在骨稳态中的作用而广为人知，但由于其抗炎症作用，将维生素D和维生素D受体（VDR）与1型和2型糖尿病联系起来，流行病学和人类遗传学研究表明其在糖尿病中具有潜在的治疗作用。

实际上，维生素D补充剂据称通过抑制自身免疫反转来逆转T1D啮齿动物模型中的许多糖尿病的表型。然而，2型糖尿病患者（或啮齿动物）的治疗益处尚待确定。同时VDR如何对信号作出反应并在染色质水平上启动下游转录级联在很大程度上是个谜。

VDR对胰岛B细胞的稳定性至关重要

含溴结构域的蛋白质7（BRD7）和9（BRD9）是多种细胞核和细胞质密切相关的蛋白质家族，其能够识别乙酰化赖氨酸。有趣的是，BRD9最近被确定为SWI / SNF（BAF）复合物的核心组分，而BRD7属于另一种染色质重塑复合物PBAF的组成成分。

研究人员将BAF-BRD9和PBAF-BRD7之间的平衡确定为VDR驱动的抗炎症的关键决定因素。该研究团队的研究结果揭示了VDR转录反应对表观遗传调节，通过VDR的翻译后修饰以及其溴代域读取之间的平衡证明了糖尿病治疗中中增强VDR信号传导对减少胰岛素抵抗的潜力。

钙+iBRD9联合治疗能够明显降低小鼠血糖

虽然旨在改善B细胞功能的多种疗法仍处于临床或正在开发中，但对慢性应激诱导的b细胞损伤对糖尿病的长期治疗效果仍构成严重挑战。 通过研究BAF和PBAF复合物对VDR的共同调节作用。

研究人员发现了一种不寻常的治疗策略，通过在b细胞中持续激活受体来抑制炎症反应。 由于这是b细胞限制慢性炎症的自然生理机制，因此，利用VDR和其配体的乙酰化作用提供了安全治疗T2D的新方法。

参看文献：

Zong Wei, Eiji Yoshihara, Nanhai He,Ruth T. Vitamin D Switches BAF Complexes to Protect b Cells

（转化医学网360zhyx.com）