继免疫治疗后,微生物重装奔赴抗癌前沿:除了溶瘤病毒,还有吗?前景如何?

上期报道了1月3日《Science Translational Medicine》发表的两篇研究论文，阐述在三阴性乳腺癌小鼠和脑胶质瘤患者手术前期注射溶瘤病毒能够改变抗肿瘤免疫应答。而此前一天，《Cell Report》上刊登的论文A Recombinant Antibody-Expressing Influenza Virus Delays Tumor Growth in a Mouse Model提出，在移植了侵袭性B16-F10黑色素瘤的小鼠中瘤内注射IAV-CTLA4（在甲型流感病毒（IAV）中构建编码含PB1抗体重链和PA抗体轻链的9D9单链可变区片段（scFV），靶向到小鼠CTLA4免疫检查点），能延缓肿瘤生长，产生远端抗肿瘤治疗效应，提高总体生存率，而被感染细胞具有杂交瘤细胞分泌抗体的类似功能。

微生物癌症治疗的发展历程与现状

癌症和微生物感染是影响人类的两种常见疾病。要了解它们之间潜在互作机制，需要深入探索以微生物治疗为基础的癌症治疗应用。

有关病原体和癌症机制的研究始于4000多年前，希腊医生Imhotep注意到肿瘤切除后产生的感染可抑制肿瘤。100多年前，证明了细菌毒素能弱化某些癌症，1904年报道了第一例用病毒作为抗肿瘤药物的病例。到上世纪50年代细胞培养技术发展促使了系统研究，90年代随着分子生物学技术蓬勃发展而迅速进步。如今，每年约400份相关报道，超过40个溶瘤病毒临床相关实验在世界范围内进行。

目前而言，经批准用于癌症治疗的溶瘤病毒有RIGVIR, Oncorine 和 Imlygic 。RIGVIR是野生型非致病人肠道细胞病变孤病毒，2004年在拉脱维亚注册批准用于全球性黑色素瘤治疗。2005年，中国食品药品监督管理局批准了第一个溶瘤病毒药物Oncorine（H101）用于治疗头颈部肿瘤。2015年10月，FDA批准美国第一个溶瘤病毒药物，Imlygic（T-vec），这是一种表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的重组单纯疱疹病毒（HSV），由安进公司研发，在美国、欧洲和澳大利亚用于治疗黑色素瘤。

微生物抗癌药物的作用机制

以溶瘤病毒（OV）为代表的微生物抗癌药物，是一种可选择性诱导肿瘤细胞裂解而不伤害正常细胞的天然或重组病毒。目前常用的溶瘤病毒载体有痘病毒、腺病毒和单纯疱疹病毒等。不同病毒有不同主导模式，多数溶瘤腺病毒诱导肿瘤细胞自噬，柯萨奇B3病毒诱导非细小细胞肺癌细胞免疫原性凋亡，麻疹病毒诱导释放炎症细胞因子和HMGB1，激活DC等。

由于病毒能引起肿瘤炎症反应，因此其最重要的作用是影响免疫微环境，其次影响肿瘤血管、肿瘤相关成纤维细胞、胞外基质等。溶瘤病毒通过释放肿瘤相关抗原、病毒的病原体相关分子模式信号、细胞危险相关分子模式信号和细胞因子等杀死肿瘤细胞。这些分子促进抗原提呈细胞的成熟，活化效应T细胞。对病毒针对性增删、修改或特异性表达某些基因可以强化和操控这些功能。

遗传工程和与放化疗联合治疗可将肿瘤细胞死亡转变为免疫原性细胞死亡和自噬模式，产生强效持久的抗肿瘤效果。

有研究认为溶瘤病毒结合促使免疫原性肿瘤细胞死亡（ICD）的常规化疗可能代表了优化型ICD抗肿瘤治疗的潜力。溶瘤病毒和化疗药物的叠加在死亡肿瘤细胞中诱导产生外源ATP、HMGB1和ecto-CRT等ICD关键标记物；病毒同样也是I型IFN强诱导剂，已被定义为ICD第4种关键标记物，引起广泛的损伤相关分子模式（DAMP）表达。此外，溶瘤病毒还通过多种途径引起细胞死亡，减少选择性逃避ICD变异的风险。同时，溶瘤病毒还能激活NK细胞和B细胞，募集其它潜在的免疫效应机制。

使用溶瘤病毒能够加强ICD诱导型化疗药物的作用，激活癌症患者免疫系统的肿瘤杀伤潜能。具体来说，由于主要效应作用在很大程度上被中央耐受抑制，而交叉反应效应作用经阳性选择又被周围耐受抑制，使得抗癌（自我改变）的反应在本质上是弱的，以保护宿主免受自我毁灭（即自我免疫）。但非自体性质的抗病原体反应则是强烈的，从而保护宿主免受病原体侵害，避免其快速死亡。利用抗病原体反应可能产生“生理性治愈”（即彻底消除癌症）或“功能性治愈”（长期维持免疫控制至非关联死亡）。

微生物癌症治疗研究的展望

在2017年7月11日-12日期间，美国国家癌症研究所（NCI）召开了“微生物癌症治疗NCI会议”，大力重整该领域研究的旗鼓。来自学术界、制药界和政府的科学家们齐聚贝塞斯达NIH的Natcher中心，共同“描述微生物-肿瘤间互作的复杂性，探讨该领域最新进展，激发新研究，利用细菌和病毒入侵的独特能力，损伤或破坏人体细胞，诱导免疫应答创造安全有效的选择性消除肿瘤新治疗方法”。会议强调“以微生物为基础的治疗要着重寻找那些因肿瘤细胞休眠，以及因无法给药、缺氧或肿瘤血管不好导致常规治疗不足的机会”。

尽管该领域的研究还需要进一步探索，但事实已经证明，溶瘤病毒治疗能使部分患者长期受益；同时，溶瘤病毒治疗为肿瘤治疗提供了一个相对成本效益高、持续时间短和精准个性化的治疗方法，这些治疗手段可能会彻底改变癌症反应的强度和广度。因此作为新研究领域，同癌症免疫治疗一样，溶瘤病毒治疗有望上升到挑战传统癌症治疗方式的高度。伴随免疫治疗从研究性试验到常规治疗的迈进，溶瘤病毒治疗与之相结合，有待成为超越目前治疗的下一个伟大进步。

然而必须强调的是，要加快以微生物为基础的癌症治疗领域进展，需要各学科专家共同努力。通过跨学科整合现有理论知识和创造出新的微生物工具，来发现病原体和癌症间崭新的正负互作机制。传染病治疗专家发现和鉴别病原体的最佳利用方式，肿瘤生物学家了解病原体免疫反应和抗病免疫应答改变固有肿瘤特征的机制；免疫学家研究并整合感染疾病和免疫应答启动、分化、记忆形成、组织定居和召回等肿瘤生物学方面的信息；临床医生研究病人治疗过程中基本的和转化的发现；分子生物学家需要进一步比较重叠基因组；计算生物学家解析癌症和病原体两个主要介质共同涉及的基因和分子信息；流行病学家能告知实验室研究人员和临床医生病原体和癌症之间内在的天然联系。未来还会需要更多学科的专业人员加入，同样也需要政府机构、业界同行和资本继续加大对该领域的关注和资金投入。

资料来源：

[1] Berkey SE, Thorne SH, Bartlett DL (2017) OncolyticVirotherapy and the Tumor Microenvironment. Springer International PublishingAG

[2] Hamilton JR, Vijayakumar G, Palese P (2018) ARecombinant Antibody-Expressing Influenza Virus Delays Tumor Growth in a MouseModel. Cell Reports 22: 1-7

[3] van Vloten JP, Workenhe ST, Wootton SK, MossmanKL, Bridle BW (2018) Critical Interactions between Immunogenic Cancer CellDeath,  Oncolytic Viruses, and the ImmuneSystem Define the Rational Design of Combination Immunotherapies. Journal ofImmunology 200: 450-458

[4] Zloza A (2018) Viruses, bacteria, and parasites –oh my! a resurgence of interest in microbial-based therapy for cancer. Journalfor ImmunoTherapy of Cancer 6:3

（转化医学网360zhyx.com）