液体活检专题(三)——产业链和行业问题

一、液体活检行业的产业链

液体活检行业的产业链可以描述为：上游器械、原材料——中游产品生产——下游数据处理。

1.上游器械和原材料产品技术壁垒高

器械主要包括CTC分析仪、数字PCR仪、二代测序仪等，试剂盒的关键原材料是抗体和芯片。这些仪器和原材料的生产技术壁垒很高，专利保护严格，国外公司（赛默飞世尔、奥林巴斯等）形成了高度市场垄断。国内已有几家公司通过并购实现二代测序仪的生产，但产品性能与国外产品相比差距较大，产品同质化严重，竞争激烈。

2.中游企业

中游试剂盒生产企业数量较多，竞争激烈。上期文章已经分析了国内外目前在研产品数量。国内友芝友、益善生物等企业的液体活检产品已经获得CFDA上市审批，产品均为I类或者II类器械。

3.下游企业

下游主要考虑两个要素：一是销售能力，由于液体活检并不是主要的肿瘤检验方式且价格偏高，受众规模小，医院采购量有限，有渠道进入医院的企业可以“占山为王”，因此中游企业对销售渠道的依赖比较严重；二是数据解读分析能力，解读准确度高、速度快的产品必定更受市场青睐。

该类产品尚不能进入医保目录是制约销售的关键因素。医院要考虑“药占比”，液体活检产品高昂的价格，导致其进入公立医院必然面临重重困难。因此很多产品都是进入了非公立的肿瘤治疗中心、民营医院、第三方检验中心等机构，销售数量有限。

1.液体活检仅被看作是组织活检的替补方案

患者如何在液体活检和组织活检之间选择，取决于检查的目的是什么。初始诊断优先选择组织活检，只要患者能够提供足够的组织样本；如果组织样本不足量，液体活检可以是替补方案。因此，液体活检不会替代其他检查方式，也难以抢占传统活检的市场份额。

2.假阴性问题

如果液体活检的结果为阳性，可以作为制定治疗方案的依据之一。问题在于，阴性结果能否采纳需要进一步验证。许多肿瘤的CTC、ctDNA数量不足或者肿瘤存在明显异质性，导致肿瘤即使突变，液体活检试剂盒也不一定能捕捉到CTC或ctDNA，血液检查结果也可能为阴性。因此，液体活检难以用于早筛，更多用于肿瘤中后期（IV期以后）的治疗效果评价（但是这个结论，目前也被第4条中的一篇综述文献推翻了）。

3.价格高，暂时不能进医保目录，推广难度大

低通量液体活检产品价格低廉，但是检出率也较低，应用前景有限。高通量产品对部分肿瘤的检出率高达80%-90%，但价格偏高。以华大基因个性化诊疗检测Oseq-T/ctDNA为例，该产品可一次性检测508个基因，并解读100种抗肿瘤药物和基因变异的关系（包含化疗药物26种，已经获FDA批准靶向药物47种以及正在进行临床III/IV期试验药物27种），灵敏度、特异性高达99%，产品官网标价14800元/次。患者整个治疗过程平均要检查3-4次，液体活检费用在5-8万元左右。国内部分厂家的CTC检测产品，单次检查费用在5000-8000元左右，整个疗程检查总费用近5万元。同时，这类产品尚未纳入医保目录，普通民众较难独立接受如此高昂的价格。

4.对cfDNA产品的可靠性质疑

年初，美国临床肿瘤学会（ASCO）在《Journalof Clinical Oncology》杂志发表了一篇题为“CirculatingTumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society ofClinical Oncology and College of American Pathologists JointReview”的综述文章，对ctDNA的分析有效性、临床有效性和临床实用性提出质疑。调查结果显示：（1）以前的部分研究指出，ctDNA更适合用于晚期癌症的筛查，而非用于临床早筛，但是目前看来，即使用于晚期癌症，其有效性和合理性也没有足够的证据来证明；（2）还没有足够的证据支持常规使用ctDNA检测早期癌症，并以此做出治疗决策、监测治疗效果、寻找残留癌细胞；（3）液体活检与组织检测经常结果不一致，因此阴性液体活检结果应与肿瘤组织基因分型对比确认。文章强调，ctDNA检测结果必须与其他信息结合，才能为患者提供最佳选择。

因此，液体活检技术，对于资本圈而言是makesense，对于医学界而言，可能是nosense！那么，这个领域真正的商业化价值会是什么？（个人认为可能是单个瘤细胞的捕获和分离，用于后期继续研究。仅代表个人观点，持不同意见的朋友欢迎讨论）

液体活检的三个领域中（CTC、ctDNA和外泌体的检测），CTC检测产品技术更为成熟，部分产品已经上市销售。ctDNA产品的性能近期频受质疑，外泌体则处于早期研发阶段，尚未有企业推出产品。因此，本系列研究暂不讨论ctDNA和外泌体检测产品，后续文章将着重介绍CTC检测产品。

（转化医学网360zhyx.com）