Science最新重磅!癌症疫苗研发最新进展,人类可以一劳永逸解决癌症问题~

前言

癌症疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。癌症疫苗，是通过利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫系统。美国食品及药品管理局(FDA)一个顾问委员会全票通过了允许默沙东公司(Merck)宫颈癌疫苗上市的建议，这意味着人类抗癌战争即将进入一个划时代的新阶段。

那么宫颈癌疫苗到底是不是癌症疫苗呢？宫颈癌疫苗，又称为HPV疫苗，是一种预防宫颈癌发病的疫苗。宫颈癌主要由感染人乳头瘤病毒（HPV）引起，该疫苗通过预防HPV病毒感染，进而有效预防了宫颈癌的发病，可防止人体感染疫苗所涵盖的人乳头状瘤病毒亚型变异。研究发现99.7%的子宫颈癌都是因感染HPV造成的，HPV也可以引发其他相对少见的癌症，如阴茎癌、喉癌、肺癌和肛门癌等。HPV的主要途径是性或皮肤与皮肤接触传播。

现有宫颈癌疫苗种类：

HPV 2价疫苗

2016年07月12日，国家食品药品监督管理总局批准葛兰素史克（GSK）公司的预防用生物制品 — 人乳头瘤病毒吸附疫苗的进口注册申请。该产品系采用杆状病毒表达系统分别表达重组HPV16和18型的L1病毒样颗粒，经纯化，添加MPL和氢氧化铝佐剂等制备的双价疫苗。该疫苗是首次申请在我国上市的新疫苗，研究数据表明在国内目标人群中应用的安全性和有效性与国外具有一致性。 [2]

已有资料显示，HPV16和18型感染率最高，导致了70%的宫颈癌、80%的肛门癌、60%的阴道肿瘤和40%的外阴癌。 [1]

HPV 4价疫苗

默沙东公司研发出全球第一个HPV4价疫苗“佳达修®”（Gardasil®），并通过优先审批在美国上市。这款四价疫苗防治HPV16、18、6、11型病毒，可预防四种人乳头瘤病毒(HPV 6, 11, 16, 18)所导致的疾病。 [3]

HPV 9价疫苗

美国食品药品监督管理局（FDA）2014年12月10日在其官网宣布：默沙东（在美国和加拿大称为默克）研发的GARDASIL 9（佳达修，九价重组人乳头状瘤病毒疫苗）获批。这款9价疫苗可以防治6、11、16、18、31、33、45、52和58型病毒。

由以上信息可知：宫颈癌疫苗只是针对HPV病毒的传播的一种抵抗病毒疫苗。而并不是针对癌细胞的疫苗，顶多只能称得上是癌症相关疫苗。

有些癌症疫苗没有获得类似FDA的批准，但依靠患者的口碑相传已经存在市场上长达数年，例如日本的莲见疫苗（Hasumi Vaccine）。那么莲见疫苗是不是癌症疫苗呢？

莲见疫苗（Hasumi Vaccine），根据抗原来源分为普通疫苗和自家疫苗。根据作用可分为癌症预防型和癌症治疗型。由日本莲见喜一郎医师于1948年研发而成，并历经数十年发展。期间，喜一郎医师的儿子莲见贤一郎多次研发升级，目前应用的HITV疫苗是2005年通过临床正式投入市场。在日本，每年约有15,000名癌症病人接受此项治疗。

莲见疫苗包含一份抗原及一份免疫促进剂，抗原是由各种不同的肿瘤中萃取，再分离成多糖体及糖蛋白体；而免疫促进剂则是由小牛脾脏萃取，含有不饱和脂肪酸及其他物质。莲见贤一郎表示，该疫苗并非直接杀死癌细胞，而是极大的提高了人体免疫活性即提高树状细胞等处理抗原的能力，进而诱导出对应的淋巴球细胞消灭攻击癌细胞，达到防范癌症复发及转移的作用。

众所周知，癌症的一大特点，便是遗传变异的大量积累。随着突变一个接一个的出现，人体内会出现癌症特异性的新抗原表位，它们也是癌症疫苗的理想靶点。随着基因组学、数据科学、以及癌症免疫疗法的进步，现在我们已经能快速地在基因组里寻找到突变，并合理地选择出适用于疫苗开发的靶点，按需生产出针对特定患者的个体化疫苗。在人体中的临床试验也表明，此类癌症疫苗安全有效，能针对个体肿瘤突变产生免疫应答。

由此可见莲见疫苗是典型的癌症疫苗。

日前发表在《Science Translational Medicine》上的一项研究表明，个体化疫苗已让一名晚期卵巢癌5年无癌，也让我们看到了这类全新疗法的无限潜力。最近适逢《科学》杂志推出癌症免疫疗法特刊，以回顾不同领域所取得的成就。本文对癌症疫苗近几年的发展进行了梳理。

癌症疫苗的研发简史

早在100多年前，人们就意识到体细胞的突变可以带来新的免疫原性——基因突变会影响蛋白序列，蛋白序列的改变则会带来新的抗原表位。尽管出现在人体内部，免疫系统依旧会把这些新表位视为“异乡人”，对其发动攻击。这一理念简单易懂，但癌症疫苗一直没有得到有效的开发。背后的原因，则是因为我们不知道如何去靶向特定的癌症及其抗原。

半个多世纪后，通过大量实验，我们从机理上对癌症疫苗的理解又有了加深。1950年代，人们发现小鼠对同一类型的癌症细胞会产生免疫力，适应性肿瘤免疫力的概念也随之提出；1970年代，人们发现肿瘤里获取的T细胞能有效地识别肿瘤细胞系；1980年代，分子克隆技术的引入让我们对肿瘤抗原的了解获得了进一步的提高。

虽然在过去的几十年里，关于癌症疫苗的科学有着飞速发展，但科研人员们却面临着一大瓶颈——许多突变往往具有“患者特异性”。也就是说，在一名患者身上出现的大量突变，可能压根不在另一名患者身上重现。为此，过去的癌症疫苗往往针对“共通”的突变进行研发，但效果不如人意。

临床前研究与临床转化

随着新一代测序（NGS）等技术的普及，了解患者的特异性突变已经不再是个难题。然而初步研究却发现，大约只有1%左右的突变会带来自发的免疫反应。如果这一比例具有代表性，那对于癌症疫苗的开发而言并不算什么好消息。

幸运的是，进一步的研究表明，实际上能引起免疫应答的突变比例要高得多，大部分新表位都能被CD4+ 辅助性T细胞所识别。在小鼠模型中，针对这些新表位开发出的疫苗能有效控制小鼠的晚期肿瘤。

▲个体化癌症疫苗的开发（图片来源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

但从小鼠到人类的转化并不是一项简单的工作。为了在人体内复制成功，我们需要经历鉴别突变、预测表位、设计疫苗、并生产疫苗这一系列复杂的工作。在3项治疗恶性黑色素瘤的早期临床试验中，癌症疫苗在人体内的可行性得到了验证。无论是使用代表肿瘤突变的多肽，还是编码肿瘤突变的RNA，这些疫苗均取得了可喜的进展，总体免疫原性率达60%。而接受疫苗的每名患者，也都对其肿瘤突变产生了强有力的T细胞反应。

总体来看，这些小型的早期临床试验证明了癌症疫苗的潜力，也为进一步的研发指明了方向。

新抗原表位的预测与选择

个体化癌症疫苗的关键之一，在于精准地找到肿瘤的“突变组”（mutanome），并由此选择能带来最优免疫反应的那些突变。要做到这一点，首先我们需要发现肿瘤患者中的突变。目前，我们常用的手段是利用NGS技术，比较肿瘤样本与健康组织外显子组中的异同。但这样的做法可能有几个局限，其一是这些肿瘤样本往往来自患者的活检，而活检获得的小块肿瘤可能不具有代表性；其二是目前的分析算法仅能确保单核苷酸变异（SNV）和插入/删除突变（indels）的准确性，但还无法准确体现出表观遗传学、转录、翻译、翻译后修饰等环节为癌症新表位带来的影响。

▲新抗原在癌症免疫中的作用（图片来源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

找到肿瘤突变后，我们还需要从中做出选择，挑选出最适合开发成疫苗的突变类型。限于成本与技术，我们无法将所有的突变都置入产品之中，而我们也知道，只有部分突变序列足以让效应T细胞做出回应。因此，如何在这些限制之下，挑选出最具有免疫原性的突变，就成了癌症疫苗开发的一大关键。

目前，我们对于如何挑选这些突变用于后续开发，还没有一个放之四海皆准的共识。但研究人员们已经总结出来了几个行之有效的原则，譬如突变基因在肿瘤里的表达量，抑或是突变产生“可呈递”表位的能力。此外，经验还告诉我们，如果特定的突变在异质性肿瘤的多个克隆里都普遍具有表达，那么该突变“成疫苗”的潜力可能也更高。

个体化疫苗的制造与临床应用

在临床应用上，个体化疫苗所遇到最大的挑战之一，便是如何快速地制造这些疫苗，并及时地送到每一名患者身边。目前来看，个体化癌症疫苗的种类繁多，类型包括长多肽、RNA、DNA质粒、病毒载体、改造细菌、以及载有抗原的树突状细胞。根据类型不同，癌症疫苗的制造周期也有所区别。从临床试验中获得的数据看，无论是采取多肽还是RNA类型，从发现突变到疫苗开发，再到疫苗施用，这一过程需要3-4个月的时间。因此患者在等待时，不得不先接受其他疗法的治疗。将来，研究人员期望将这一时间缩短到一个月。

▲不同类型的癌症疫苗（图片来源：《科学》）

个体化疫苗在临床应用上的另一个挑战是确定最佳的治疗策略。对于那些免疫系统尚未得到抑制的患者，癌症疫苗有望发挥奇效。而对于肿瘤具有大量突变的患者，我们或许就应考虑癌症疫苗+免疫检查点抑制剂的组合。这是因为癌症疫苗可以将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，上调PD-L1在肿瘤微环境里的水平，抗PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂也因此有了用武之地。目前，新抗原表位疫苗与PD-1/PD-L1、CTLA4、LAG-3、TIM-3、以及TGF- β的组合也正在多项临床试验中进行评估。

个体化免疫疗法的未来

在《科学》杂志的这篇综述中，作者Ugur Sahin博士与Özlem Türeci博士指出在目前的语境下，“个体化治疗”往往是“患者分层”的同义词。根据患者的生物标志物进行分组并展开特定的治疗固然是一大进步，也取得了良好的效果，但从狭义上看，这种治疗理念还没有做到真正的“个体化”。而且我们也不能忘记，许多癌症患者并没有可用来分组的生物标志物，他们同样需要行之有效的疗法。在这一点上，癌症疫苗可能带来突破。

▲癌症疫苗代表了一类极具潜力的个体化疗法（图片来源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

（转化医学网360zhyx.com）