PD-1免疫治疗影响因素最全解析

免疫治疗影响因素

影响因素的调节机制

研究对象

临床应用指导

参考文献

视角1：肿瘤的免疫微环境

肿瘤组织CD8+T淋巴细胞的浸润情况

免疫治疗响应者的肿瘤组织内和肿瘤边缘(invasive  tumour margin)具有更多的CD8 +T细胞(>2000  cells mm-2)、PD-1/PD-L1表达阳性细胞，以及更丰富的TCR多样性

人黑色素瘤

CD8+免疫组化

(Nature. 2014)

PMID: 25428505

CD8+ T细胞上的抑制性受体的表达(TIM-3+)和激活性受体的表达(CD28+)影响免疫治疗的响应(TIL细胞中CD28+细胞比例处于20-90%之间，比例越高，响应的可能性越大)

人非小细胞肺癌

CD28+免疫组化或流式细胞分析

(Science. 2017)

PMID: 28280249

肿瘤本身太大，免疫治疗的效果不好，这是因为免疫激活的CD8+T细胞与肿瘤负荷(RECIST1.0评价)的不平衡。治疗前后PD-1+Ki67+ CD8 +T细胞的丰度变化越大，PD-1+Ki67+ CD8  +T细胞与肿瘤负荷的比值越大(>1.94)，响应的可能性越大

人黑色素瘤

肿瘤负荷评估

(Nature. 2017)

PMID: 28397821

患者年龄太大(>65岁)，免疫治疗的效果在统计学上会变差甚至出现肿瘤的爆发性进展(hyperprogressive disease)

人黑色素瘤等多种实体瘤

年龄评估

(Clin Cancer Res. 2017)

PMID: 27827313

口服Bifidobacterium (双歧杆菌)增加T细胞浸润

小鼠黑色素瘤

益生菌再平衡

(Science. 2015)

PMID: 26541606

免疫治疗响应的患者中具有更为丰富的双歧杆菌等菌属，将他们的粪便移植到小鼠身上产生更好的抗肿瘤效应，因为更多的效应T细胞被募集到肿瘤组织中

人黑色素瘤等多种实体瘤

粪菌移植

(Science. 2018)

PMID: 29097493

PMID: 29097494

PMID: 29302014

EZH2介导的H3K27me3和DNMT1介导的DNA甲基化抑制肿瘤细胞产生TH1-CXCL9/CXCL10趋化因子，进而抑制CD8+T细胞 的募集。使用EZH2和DNMT1抑制剂能够增加T细胞的浸润

小鼠卵巢癌

辅助用药

(Nature. 2015)

PMID: 26503055

PD-L1表达状态

FDA批准了派姆单抗用于治疗PD-L1表达阳性的胃癌和非小细胞肺癌

而对于PD-L1表达阴性的转移性黑色素瘤，纳武单抗和伊匹单抗(ipilimumab)联用比单独使用纳武单抗的疗效要好

人胃癌、非小细胞肺癌

PD-L1免疫组化

(NEJM. 2015)

PMID: 26027431

FDA批准的伴随检测

血液系统中CD4+ T 淋巴细胞数量

因为机体的免疫反应是系统性的，而不局限于肿瘤微环境，且需要各类免疫细胞的协调，而各亚型的CD4+ T细胞对免疫治疗的系统性反应至关重要，他们在响应者的体内通常会升高

小鼠多种实体瘤和人黑色素瘤

流式细胞分析

(Cell. 2017)

PMID: 28111070

Tregs数量

较高比例的神经菌毛素阳性的调节性T细胞(Regulatory cells, NRP1+Tregs )细胞是肿瘤免疫治疗预后较差的标志，而γ-干扰素(IFN-γ)可以消耗这类细胞，增强抗肿瘤作用

小鼠和人的多种实体瘤

流式细胞分析

(Cell. 2017)

PMID: 28552348

MDSC数量

在免疫治疗不响应的患者血液系统中通常含有较高比例的骨髓来源抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSC)，而肝脏X受体(LXR)激动剂可以降低MDSC的丰度(17%降到4%)，增强抗肿瘤作用

人黑色素瘤等多种实体瘤的I期临床试验

流式细胞分析

(Cell. 2018)

PMID: 29336888

肿瘤相关的髓系细胞数量

较多数量的髓系细胞(myeloid cells, TAMC)，包括MDSC、中性粒细胞、单核细胞，是肿瘤免疫治疗预后较差的标志，而通过抑制PI3Kγ分子可以增强免疫治疗的疗效

多种实体瘤的I期临床试验

流式细胞分析