盘点 | 肿瘤领域近期研究进展汇总(第67期)

▎药明康德/报道

1. 阿斯利康肺癌新药显著延长生存期，抵达3期终点

近日，阿斯利康（AstraZeneca）及其全球生物制剂研发部门MedImmune宣布了3期临床试验PACIFIC的积极结果。该研究评估了Imfinzi（durvalumab）在不能手术切除的三期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效，这些患者在接受铂类化疗和放疗后疾病未进展。

肺癌是全球最严重的癌症死因之一，NSCLC是最常见的肺癌类型，其中三期NSCLC约占三分之一。大部分三期NSCLC患者被诊断为肿瘤不可切除，这些患者的标准治疗方案是化疗和放疗，然后进行主动监测，预后并不乐观。

Imfinzi（durvalumab）是一种人类单克隆抗体，与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80的相互作用，抵抗肿瘤的免疫逃避策略，并释放对免疫应答的抑制。

PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期临床试验，评估了Imfinzi在不能手术切除的三期NSCLC患者中的疗效，这些患者在接受铂类化疗和放疗后疾病未进展。该研究共招募了713名患者，其主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括具有里程碑意义的PFS和OS、总体缓解率和缓解持续时间。

此次公布的数据是由独立数据监测委员会进行的计划中期分析。结果显示，与安慰剂相比，接受Imfinzi的患者的OS具有统计学和临床意义显著改善，抵达了该研究两个主要终点中的第二个。第一个主要终点PFS的数据于去年5月公布，证明中位改善为11.2个月。此外，Imfinzi的安全性和耐受性特征与PFS分析报告一致。

2. 告别化疗！艾伯维重磅白血病新药抵达3期终点

艾伯维（AbbVie）宣布其3期临床试验iLLUMINATE（PCYC-1130）抵达了无进展生存期（PFS）改善的主要终点。该研究评估了Imbruvica（ibrutinib）联合Gazyva（obinutuzumab）治疗慢性淋巴性白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）初治患者的疗效。

CLL是成人中最常见的白血病形式，它是一种从骨髓中细胞发展而来的癌症，这些细胞后来会成熟成为某些白细胞（淋巴细胞）。SLL是一种生长缓慢的淋巴瘤，生物学上类似于CLL，其中太多未成熟的白细胞会导致淋巴结变大。目前CLL/SLL的治疗方式仍然局限于化疗，一旦疾病复发，这类患者的总生存期通常仅为2至3年。

由艾伯维公司Pharmacyclics与杨森（Janssen）合作带来的Imbruvica（ibrutinib）是一款同类首创，每日口服一次的疗法，主要通过阻断布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）起作用。BTK是B细胞受体信号复合物中的关键信号分子，其在恶性B细胞的存活和传播及其它严重衰弱性疾病中发挥重要作用。这款药明康德集团企业合全药业有幸协助合成的药物去年在中国上市，治疗曾接受过至少一种治疗的CLL/SLL/MCL患者。

此次进行的iLLUMINATE是一项随机、多中心、开放标签的3期研究，评估Imbruvica与Gazyva联合疗法相比苯丁酸氮芥（chlorambucil）与Gazyva联合疗法在CLL/SLL初治患者中的疗效。在该研究中，患者随机接受连续6个周期的Imbruvica 420 mg加Gazyva 1000 mg治疗，或苯丁酸氮芥加Gazyva 1000 mg治疗。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的PFS，次要终点包括总体缓解率和最小残留病灶（MRD）阴性反应率。

结果显示，接受Imbruvica加Gazyva治疗的患者与对照组患者相比，其PFS在临床和统计学上具有显著差异，抵达了该研究的主要终点。基于这些数据，Pharmacyclics与杨森正在与监管机构合作推进该疗法审批过程。如果获批，它将成为一线CLL治疗中首个不包含化疗的CD20联合疗法。

3. 转移性前列腺癌又有新药了！大幅提升吸收效率

日前，Sun Pharmaceutical Industries和Churchill Pharmaceuticals公司联合宣布，美国FDA批准了创新药Yonsa的上市申请。Yonsa是一种醋酸阿比特龙 (abiraterone acetate) 的创新药物配方，它将和甲泼尼龙 (methylprednisolone) 一起使用，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者。

前列腺癌是美国男性中第二大常见癌症， 2017年约有16万名男性被诊断为前列腺癌，预计有接近2.7万人死于该疾病。大约10 - 20%的前列腺癌是去势抵抗性的，这些患者中高达90%的人会发生骨转移。发生转移的患者度相对五年生存率为30%。对于已经转移的前列腺癌，激素疗法是常见的治疗方法之一。因为前列腺癌细胞需要依靠雄性激素来帮助它们增生，切断雄性激素的供给会导致肿瘤细胞死亡或者延缓它们的生长。

醋酸阿比特龙正是一种抑制雄性激素合成的激素疗法。醋酸阿比特龙在体内会被转化成阿比特龙(abiraterone)，它是CYP17酶的抑制剂，CYP17酶在睾丸、肾上腺和前列腺癌组织中表达，是雄性激素生物合成必不可少的蛋白酶。

▲利用SoluMatrix Fine Particle Technology技术可大幅增加药物的可溶性和人体吸收效率（图片来源：Churchill Pharmaceuticals官方网站）

Yonsa的独特之处在于使用了Churchill公司的SoluMatrix Fine Particle Technology这一创新药物制造技术。这项技术将药物颗粒研磨成直径小于1微米的粉末，同时能够防止这些粉末重新聚集。使用这一技术生成的药物颗粒比传统药物颗粒小10-200倍，这大幅度增加了口服药物的可溶性和被人体吸收的效率。

在已经结束的名为STARR的开放标签、随机2期临床试验中，每天500毫克Yonsa和甲泼尼龙的组合疗法与每天1000毫克Zytiga(醋酸阿比特龙的传统配方)和泼尼松(prednisone)的组合疗法相比，在降低患者血清中雄性激素水平方面达到治疗等效性(therapeutic equivalency)。

4. 一线治疗肺癌，Keytruda组合疗法显著延长OS与PFS！

日前，药明康德集团合作伙伴默沙东宣布了一项重要公告：其重磅免疫疗法Keytruda与化疗联用作为非小细胞肺癌的一线疗法，在一项3期临床试验中，同时达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的主要研究终点。这些结果有望让Keytruda在监管上再获突破。

肺癌是致死率最高的癌症之一。非小细胞肺癌（NSCLC）是最为常见的类型，占肺癌总病例的约85%。在美国，肺癌在确诊后的5年生存率只有18%，治疗前景不容乐观。近年肿瘤免疫疗法的兴起为肺癌的治疗带来了重大变革，Keytruda等针对PD-1/PD-L1通路的免疫疗法也在肺癌的治疗中迎来了一个个突破。2016年，Keytruda曾获批作为一线疗法治疗PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者。

一项名为KEYNOTE-407的3期临床试验评估了Keytruda与卡铂-紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）的组合疗法在肺癌治疗中的潜力。试验招募了560名罹患转移性鳞状非小细胞肺癌，且未接受过任何系统性疗法的患者。随后，这些患者接受Keytruda+化疗的组合疗法，或是仅接受化疗作为对照。

在经过独立数据监督委员（DMC）的评估后，默沙东宣布KEYNOTE-407的中期分析数据，结果表明，Keytruda与化疗的组合疗法能显著延长患者的总生存期和无进展生存期，达到了该研究的两个主要研究终点。该研究的具体数据将在不久后召开的ASCO年会上公布。默沙东已就这一适应症向美国FDA递交了Keytruda组合疗法的补充生物制剂许可申请（sBLA）。目前，Keytruda正在约750项临床试验中评估其治疗多种癌症的潜力。

5. 30年来新突破？严重膀胱癌新疗法取得3期积极进展

近日，开发新型抗体药物偶联物（ADC）疗法的公司Sesen Bio宣布，一项正在进行的3期临床试验VISTA的3个月中期数据积极。在这项研究中，研究人员使用了新型ADC疗法Vicinium治疗患有高级别非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的患者。

膀胱癌是美国第六大常见的癌症，大约80％的患者为NMIBC。在这类疾病中，癌细胞位于膀胱内或已长入膀胱内腔，但尚未扩散至肌肉或其他组织中。接受初始手术切除治疗的患者复发率很高，超过60％的患者将接受卡介苗（BCG）免疫疗法。虽然BCG在许多患者中有效，但已观察到耐受性问题，并且许多患者会经历疾病复发。如果BCG无效或患者需要长期接受BCG，推荐的治疗方案为彻底切除膀胱。 过去30年来，医疗界对治疗这种癌症方面几乎没有创新。

Vicinium可能为患者提供一种新的治疗方案。它由重组融合蛋白组成，可以靶向肿瘤细胞表面上的上皮细胞粘附分子（EpCAM）抗原以提供有效的蛋白载荷——假单胞菌外毒素A（ETA）。EpCAM已经显示在NMIBC细胞中过度表达，但在正常膀胱细胞上很少甚至没有。 Vicinium由稳定的基因工程化多肽连接，确保有效载荷保持附着状态直至被癌细胞内化，从而降低了对健康组织的毒性风险，提高了安全性。

▲Sesen Bio公司研发产品线（图片来源：Sesen Bio官方网站)

VISTA是一项开放标签，多中心，单臂3期临床试验，在129名患者中评估Vicinium在高级别NMIBC原位癌（CIS）或乳头状癌患者中的疗效和耐受性。这些患者之前曾接受BCG治疗，研究的主要终点是患者的完全缓解率（CR）。3个月中期疗效结果显示，在队列1的CIS患者中，72名有可评估数据患者的CR为39％。在队列2的5名可评估患者中，CR为80％。全部77名CIS患者三个月治疗的CR为42％。队列3的乳头状癌患者的3个月疗效结果显示，可评估的34名患者表现出68％的无复发率。初步安全结果显示，Vicinium在VISTA试验中耐受良好，有72％的患者经历了1级或2级不良事件。

参考资料：

[1] AstraZeneca caps its big win in lung cancer with positive survival data for Imfinzi — and what a relief it is

[2] IMBRUVICA® (ibrutinib) Plus GAZYVA® (obinutuzumab) Phase 3 iLLUMINATE Trial for First-Line Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients Met Primary Endpoint

[3] Sun Pharma Announces USFDA Approval of YONSA® (abiraterone acetate) To Treat Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer In Combination With Methylprednisolone

[4] Merck crushes Keynote-407 study in frontline lung cancer, hitting co-primaries and setting up another quick OK

[5] Sesen’s PhIII bladder cancer data send stock south as investors fret over safety

（转化医学网360zhyx.com）