疯狂的微生物（三）：行业迷局（完结篇）

它也是迄今为止最为称职的“背锅侠”，它永远也不会跳出来反对你。

2400多年前，医神后代、古希腊小亚细亚人希波克拉底发出了一个行业倡议，警示从事医学的人们提高道德修养。这就是被奉为医者职业道德圣典的《希波克拉底誓言》。每一个从事西医的人，都将这段话铭记于心。“医学之父”一生成绩斐然，比如，“癫痫病”就是他提出来的。他还提出了一个观点，但这就未必为世人所熟知。他曾说：“所有疾病始于肠道”。这惊世骇俗的疾病起源观，就是放在今天，很多从医者也依然达不到他的高度。

长期以来，主流医学都忽视肠道健康的重要性。尽管希波克拉底这句话局限于当时的医疗水平而有点水分，但是，从现在肠道微生物组的研究成果来看，他的观点正在一点一点地被证实。当我们谈到许多慢性疾病的发病机制时（比如慢性肠炎、糖尿病，甚至阿尔茨海默症、衰老、肥胖症、药物疗效等），我们逐渐意识到，肠道微生物几乎是绕不开的话题。

小身躯大能量

微生物能起到的作用，涉及多个方面，包括癌症早筛、伴随诊断、疾病治疗和药物开发、保健食品等。目前研究进展最快的是代谢病，尤其是肥胖症和糖尿病。

这几年，微生物组研究领域异常热闹，也取得了令人瞩目的成就。以2017年为例，科学家发现：肠道细菌决定癌症免疫疗法是否有效；“神药”二甲双胍降糖之谜，肠道微生物有一手；不要总怪垃圾食品，其实是肠道微生物直接导致结直肠癌；“焦虑抑郁”、“自闭症”、“阿尔茨海默病”，潜在机制或许都是肠道微生物；胖不胖，不是看你吃啥，要看你的肠道微生物是啥？；你认为是你想吃？错！是肠道微生物饿了！；粪便移植能治疗肥胖和肠道易激综合症，这在几年前是荒唐的念头；肠道菌群衰老，你也跟着衰老……

让我们从数据中领略这番热闹吧！

图一

图二

图三

在暂时不考虑文献影响因子的情况下，我们得到的微生物和肠道微生物历年文献数据显示，从2000年以来，相关文献数几乎年年推高（图一），每年两组数据顺理成章并行上涨（图二）。肠道微生物文献的增速更高，多年保持50%以上增长，年平均增长率达47.3%，而微生物的年平均增长率是29.9%（图三）。2005年~2011年，多家公司的二、三代基因测序仪相继投放市场。2005年~2008年，美国、欧盟、日本、加拿大等发达国家相继启动各自的“微生物组计划”。得益于政府扶持、测序技术的迅速发展、以及计算机技术和系统生物学技术方面的成就，微生物研究也在此期间开始逐渐发力，文献数扶摇直上（图一、图二）。每年肠道微生物文献都占据着微生物文献的半壁江山。经历年年快速增长后，文献体量屡创新高，也导致这两年增速有所放缓，但依然保持着强劲的增长势头。从2018年已经过去的5个月来估计，今年文献总数将有望继续高走，刷新历史数据已无悬念。

知道你很火，但不知道你有这么火。

但是……

未解之谜

重磅！突破！颠覆！研究成果在不断改写常理、挑战三观的同时，却让人心生感慨：肠道微生物是个框，什么答案都可以往里面装！它也是迄今为止最为称职的“背锅侠”，它永远也不会跳出来反对你。

我们知道大约有1000万亿微生物驻扎在我们体内。基因高达1000万种，重量约1.5KG，和大脑重量相当，微生物群是人体的第二基因组，肠道微生物也被认定为“器官”。但自此之后，微生物就行走在“背锅”的路上。这也难怪，人体与共生微生物一路相随，相爱相杀。无论人体还是它们哪一方面出了幺蛾子，必然互有牵连。

这也反映了微生物组研究中，我们面对未知时候的困惑迷茫。具体到微生物和人体的互动环节，目前更多的还只是理论假设，缺乏强有力的证据。比如肠脑对话是如何通过迷走神经和肠道细菌合成的神经调节物质起作用的呢？饮食和肠道细菌之间到底是什么关系？肠道细菌又是如何影响我们的思维、情绪和行为呢？而影响到底有多大，真的微生物就是那么多罪状的罪魁祸首？环环相扣的未知依然很多，坐实或者洗白微生物要做的事情也不少，拨云见天，尚待时日。

虽然高影响力的文章俯拾皆是，但基本都是在小鼠身上做实验，能否在人体再现难说，离临床转化也有很长的一段路要走。

人体微生物组学专家、上海交通大学特聘教授、美国微生物科学院院士赵立平教授认为，“肠道微生态药物研发最大的瓶颈还是在于对肠道微生物的了解仍然不足。”要深入鉴定细菌的好坏，并且必须做到“菌株”水平，否则往往会造成“冤假错案”。就好比抓犯人一样，两个相似的细菌菌株就好比两个犯罪嫌疑犯，其中一个是无辜百姓。如果不能把这两个人区别开来的话，是无法结案的。

沃野万里，但也壁垒林立

人体微生物组市场绝对是万亿级别蓝海。其中，糖尿病、肿瘤、营养保健市场空间可能超过千亿元。大肠菌群检查按照10%的渗透率计算，每年的市场份额为200亿元。结直肠肿瘤早筛未来可能达到150亿。

人体微生物的未来走向，第一是作为检测指标，提供疾病的诊断及预测。第二是以菌群为靶点，通过调控菌群来达到辅助治疗的效果。第三是开发菌群药物。

美欧微生物组产业一片繁荣，耳熟能详的公司有Seres Therapeutics、Rebiotix、Enterome Bioscience、Second Genome等等。但国内微生物行业的商业化却严重滞后。几乎所有的微生物测序公司的商业逻辑都大同小异，落地方式相差无几。尽管基础研究随处可见开花结果，但瓜熟蒂落却鲜有耳闻。

究竟，微生物组学商业化遇到了什么挑战呢？

除了前面提到的基础理论尚有众多不明之外。管理、技术、市场等等还不够成熟，成了牵扯行业发展的后腿。

监管和前沿技术的配合必不可少

目前，肠道菌群检测已经转化为临床技术。

大肠癌属于常见的恶性肿瘤之一，在中国的发病率为24/10万。世界上肠癌的发病率正以年均2%的速度上升，而上海的调查显示，我国肠癌发病率达到年均4%，排名蹭蹭上窜，离老大肺癌伸手可及。许多患者是因为自己的忽略而被延误的。这也是中国加大肠癌科普和筛查的原因。

肠道微生物检测无创、价格也不高，在大肠癌筛查中占有一定市场，但如果要想在微生物组学临床诞生第二个NIPT，监管和前沿技术的配合必不可少。目前微生物等产品都还没有进入临床审批的预备阶段，相关的制度也还没有建立。这对向往产品能够在临床应用的企业而言，多了些未知数。

迄今，全世界已有约一万例患者接受粪菌移植治疗。粪菌移植已经用于难辨梭状芽孢杆菌感染、炎症性肠病、顽固性便秘、代谢病、肠道免疫缺陷、肠道过敏等疾病。但是，就是这样一个屡建奇功的现代“黄龙汤”，因为管理还不能完全到位，大面积推广暂难实现。

数据的稳定性

数据的稳定性决定着检测结果的正确性。就目前微生物组学测序产品的商业化程度而言，主要的数据获取渠道还在科研和临床环节，医院仍然是数据获取最可行的渠道。“但我们不可忽视的是，对于数据获取，医院的覆盖能力是有限的。”北京量化健康科技有限公司创始人兼CEO赵柏闻这样表示。

消费级数据与科研数据质量是不能比肩的，要保证渠道数据的质量稳定，就需要建立一套微生物测序的规范准则。

市场的认可

部分消费者难以避免粪便取样的尴尬，加之后续繁琐的检测和分析，还有漫长的等待也会让他们失去接受产品的耐心。这需要产品深入人心的设计和宣传。

相对于医疗产品，作为保健品的微生物产品更容易被老百姓所接受，因而健康管理类产品商业化的脚步要更快一些。部分企业选择与保健品公司合作，以“肠道微生物检测+益生菌/益生元”的形式推出产品，商业模式以2C或者B2B2C为主。通过对肠道菌群检测的结果，用户选择益生菌/益生元产品，既达到体重管理或者慢病管理等目的，也同时实现了检测公司和保健品公司的双赢。

“但这些产品的落地时间也非常短，究竟用户如何接受，还需要市场的反馈。”锐翌生物创始人兼CEO秦楠对此谨慎乐观。

2017年我国“十三五”计划中重点提到了微生物组学研究，并将其列入了需要突破的前沿技术。微生物组学相关产业的崛起似乎正在酝酿着一场医疗健康行业的革命。但纵观行业现状，尽管前景大好，市场广阔，资金热捧、研究成果井喷，真正成功商业化运作的产品却非常少，无论是2B的科研检测、还是2C的健康管理产品，市场接受程度都不高。

在2018年J.P摩根大会上，巨头们对生物医药技术的未来走势预测是：虽然大量新技术从科幻走向现实，但短期效应并不明显。比如AI仍没有渗透到多数药企的实操层面。

至于微生物组，也是一样一样的。无论是理论基础还是临床实践，目前肠道微生物的研究成果依旧十分有限。微生物测序的商业化其实最需要的就是时间。NIPT从技术诞生到产品的商业化，经历了10年的时间。而微生物组学这个学科的研究历史也才10年的时间。对于微生物检测、菌群移植和微生物治疗三个主要的产业化应用领域面临的挑战，我们不能急于求成。

结语

微生物学发展经历了2次黄金发展期，但20世纪70年代末至90年代初的近20年间，成就乏善可陈。1995年，流感嗜血杆菌全基因组检测完成，标志着微生物学是进入了基因组学的时代。21世纪飞速发展的NGS、分子诊断等先进技术，开启了微生物学的第三个黄金期。对于科研人员、创业者和投资人，都将是辉煌和艰辛的探索与创业时期。但是唯有秉承行业规范、恪守伦理道德、肩负责任与担当，才能把襁褓中的市场哺育长大，丰厚回报自然接踵而来。

微生物，是我们几百万年来的老朋友了，我们一起享用美餐、也共同感受情怀。让我们互相更多些了解，一起成长，一起慢慢变老吧。

（转化医学网360zhyx.com）