张小田教授:免疫治疗新药频出 I期研究即登陆ASCO大会

无论从临床研究、转化研究抑或临床实践，免疫治疗（IO ，immuno-oncology）已成为彻底颠覆传统治疗手段的抗肿瘤治疗策略。本届ASCO年会中，IO治疗在肺癌、黑色素瘤等疗效优势瘤种继续大放异彩，捷报频频。同时新药物研发、疗效相关标志物探讨、联合治疗模式、疗效评价等都是2018 ASCO的重头戏。在Hall D2的教育专场（immunotherapy biomarkers，beyond PD-L1）以及口头报告专场（developmental therapeutics-Immunotherapy）场场爆满一座难求，特别是在研新药虽然多处于I期阶段，但许多创新性理念得到与会专家的关注，期待突破。

医学博士，北京大学肿瘤医院  主任医师，副教授，硕士生导师
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任，内科教研室常务副主任
CSCO青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养治疗与支持委员会委员 秘书长 化疗营养学组 组长
中国临床肿瘤学会肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国医师协会循证医学专业委员会营养学组组员
中国临床肿瘤学会执行委员会委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员
中华医学会临床流行病学分会第六届委员会循证医学学组委员

Abstract 3000: ICONIC study（ICOS激动剂）

JTX-2011是首个作用于ICOS（Inducible CO-Stimulator of T cells）的IgG1抗体，是一种ICOS激动剂。ICOS表达于T细胞并与Ipilimumab疗效较好相关，转移性黑色素瘤经Ipi治疗后，ICOS可以表达上调，ICOS阳性者与阴性者OS分别为20个月对比8.1个月，因此ICOS可作为联合治疗的理想靶点。JTX-2011与ICOS结合后，激活并促进T效应细胞的增殖，同时选择性减少了肿瘤内Treg细胞。

ICONIC 1/2期临床研究的两个队列（单药组，及联合Nivolumab组）除探索安全性及RP2D外，在探索性研究终点中，也关注了外周血基因印迹及免疫细胞亚群，在组织学标本中探讨ICOS表达以及基因印迹是否可以作为疗效预测标志物。在2期研究中富集了ICOS高表达肿瘤（NSCLC、胃癌、头颈部鳞癌，及其他实体瘤，如有FDA批准的抗PD1治疗适应症，需在抗PD1治疗失败后方可入组）。最终1期和2期分别入组40例及27例患者，研究确定了JTX-2011的给药剂量为0.3mg／kg（单药及Nivo联合剂量），在1/2期研究中均显示了良好的安全性。单药组总体疾病控制率（DCR）为25%（1期）及19%（2期），联合Nivo组的DCR分别为29%（1期）及32%（2期）。研究同时发现，组织学ICOS高表达，外周血新出现ICOS hi CD4+ T细胞是预后较好的标志物。在2例晚期胃癌多线治疗后的患者获得了明显的肿瘤退缩，疾病控制分别大于8.5个月及11个月。后续研究将纳入与ipilimumab的联合治疗，以及确认上述疗效预测标志物的价值。

Abstract 3001: varlilumab（抗CD27激动剂抗体）

CD27是TNF受体超家族成员之一，持续表达于多数T细胞，部分B细胞亚群及NK细胞，CD27激活可通过多种途径活化T细胞并促进其增殖。前期体外研究发现其联合抗PD-（L）1治疗后，T细胞的活性及数量均明显增加，且在淋巴瘤动物模型中显示了协同抗肿瘤作用。

本研究亦为1/2期临床研究，为Varli与Nivo联合给药，1期阶段纳入多种实体瘤，探索剂量，2期阶段纳入18例结直肠癌及54例卵巢癌，其中结直肠癌纳入标准为所有化疗药物及靶向药物均失败者。总体ORR为5%，DCR为19-20%；其中一例结直肠癌患者获得了95%的肿瘤退缩，PFS为35个月以上，其生物学特点为MSI-high及高肿瘤突变负荷。收集并分析外周血标本显示，多数患者治疗后Treg明显下降，趋化因子CCL2、CCL4及CXCL9等显著上升；患者基线标本检测显示多为PDL1阴性或TILs阴性，但60%的卵巢癌患者治疗后再次检测显示PDL1和CD8Tils明显上升，且与疗效相关。治疗前后PDL1和CD8表达变化是本研究非常特殊的一个发现，后续将探讨这种转变的预测标志物。

Abstract 3002: Hu5F9-G4（抗CD47单抗）

CD47是细胞表面一种重要的“自我”标志物，是调节巨噬细胞吞噬作用的重要信号，年轻红细胞表面高表达CD47，而衰老红细胞表面CD47表达下调，因此后者被巨噬细胞清除。多种肿瘤细胞表面高表达CD47，因此向免疫系统发出“don't eat me”的信号。

5F9是靶向于CD47的人源化IgG4单抗，与T细胞的免疫检查点拮抗剂作用相似，解除了失活体内免疫系统的抑制，在临床前研究显示其单药或与ICIs联合对多种恶性肿瘤有明显的抗肿瘤作用。在该项I期临床研究中，共纳入62例患者，确定RP2Ds为1mg／kg（d1）及后续30mg／kg（qW）。由于对红细胞破坏的影响，5F9首剂量仅为1mg／kg，仅有1/2级短暂急性贫血，13例卵巢癌患者中有2例有效且疾病控制长达23及41周以上，目前在卵巢癌中进行扩展研究。13例多线治疗后结直肠癌患者中有6例获得疾病稳定，中位PFS为18周，后续研究将联合PDL1单抗进行探索。

上述3个药物中，前两者旨在激活T细胞并促进增殖，后者为解除免疫抑制，作用机制各有不同，但都有与现有ICIs联合的理论机制，无论是单药或联合治疗均值得期待。从优效人群筛选来看，获益人群均具有明显免疫特点或分子生物学特点，如ICOS等相关标志物表达、外周血免疫细胞亚群改变、PDL1／CD8表达上调等；从治疗获益看，肿瘤退缩往往伴随非常长的疾病控制时间，这也是免疫治疗真正获益人群的特点。我们一方面要筛选出这类人群，同时还应该对其进行细致管理，包括免疫治疗持续时间、起始时机、联合治疗方式等。

在本专场中，还包括3项细胞免疫治疗的报告，B细胞淋巴瘤的Axi-cel（抗CD19 CART）、HPV相关疾病的HPV-Tils输注、黏液／圆细胞脂肪肉瘤的NY-ESO-1c259 TCR，也在I期研究中积累了安全性和疗效探索的数据，相信在未来的2期或3期研究中会有所斩获。

总之，在胃肠道肿瘤如胃癌中，化疗药物的疗效已达平台，抗her2及非Her2靶点的探索也面临瓶颈，上述在研新药从不同角度探索不同机制，特别是ICOS激动剂在胃癌患者的初步疗效令人期待，期望未来能够在III期研究中得以验证。

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