【2018 ASCO】吴一龙教授解读免疫治疗改变晚期NSCLC一线治疗

一年一度备受瞩目的2018 ASCO于6月1-5日在芝加哥举办。在今年的ASCO大会上，肺癌免疫治疗领域有多项重磅研究发布。其中Atezolizumab用于晚期非鳞和鳞状NSCLC一线治疗的IMpower150和IMpower131研究均在本次ASCO进行报道，这些研究结果将改变晚期NSCLC一线治疗模式。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授进行现场解读。

吴一龙 教授

● 肿瘤学教授，博士生导师

● IASLC杰出科学奖获得者
● 广东省人民医院（GGH）终身主任
● 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
● 广东省肺癌转化医学重点实验室主任
● 吴阶平基金会肿瘤医学部会长
● 中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
● 中国医师协会精准医学专委会副主任委员
● 广东省临床试验协会（GACT）会长
● 中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
● 国际肺癌研究会（IASLC）理事会（BOD）核心成员，国际分期委员会前委员
● 欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

IMpower150和IMpower131研究的异同和研究启示

吴一龙教授：IMpower150和IMpower131研究是由罗氏公司推出的两个非常有意思的临床研究。两个研究既有共性也有区别：首先，IMpower150和IMpower131研究都是针对一线治疗，旨在探索共同的目的——即NSCLC如何进行更好的一线治疗。两个研究亦各自特色，IMpower150研究针对非鳞NSCLC患者，而IMpower131研究针对肺鳞癌患者。实际上，两个研究是Atezolizumab在NSCLC一线治疗的探索，研究人群包括鳞癌和非鳞癌患者。

两个研究的结果将会告诉我们，未来NSCLC一线该如何治疗。IMpower150研究在去年的ESMO IO和今年的AACR上均进行过报道，在今年的ASCO会议上再次更新结果，Atezolizumab联合治疗组的mOS达到19个月，相比对照组的14个月，整整延长了近6个月。IMpower131研究针对的是肺鳞癌患者，目前尚未报道OS结果，但可以看到12个月的PFS率几乎翻倍，PFS HR为0.715，即降低了接近30%的疾病进展或死亡风险。这两个研究结果的告诉我们，未来NSCLC的一线治疗可以考虑Atezolizumab联合化疗。此外，在非鳞NSCLC患者中，还需要考虑抗血管生成治疗，即联合贝伐珠单抗，这是两个研究提出的新的一线治疗模式。

IMpower150研究结果对EGFR突变或ALK阳性患者的意义

吴一龙教授：IMpower150虽然是一线治疗研究，但对于EGFR突变的患者，要求既往接受过至少一次TKI治疗进展后才能入组。因此可以说，对于驱动基因野生型的患者，IMpower150研究是一线治疗；但对于有驱动基因突变的患者而言，这是二线治疗。从研究结果可以看出，EGFR突变接受一线TKI治疗后进展的患者，接受Atezolizumab+化疗+抗血管生成治疗可以取得非常好的疗效，这也为EGFR突变或ALK重排的患者，在一线治疗耐药后提供了新的方法，这是本研究入组驱动基因阳性患者的意义之一。

值得注意的是，解读本研究的结果要非常小心。如ALK阳性的患者在接受一线TKI治疗进展后，二线治疗还可以接受二代或三代TKI治疗。EGFR突变的患者一线TKI进展后，部分合并T790M突变的患者可以接受三代TKI治疗。因此，我们需要思考，患者在这个时候是不是应该采用免疫治疗？但对于那些一线治疗失败后，耐药机制不明的病人，这个治疗方案是一个很好的选择。

IMpower131和KEYNOTE 407研究的意义

吴一龙教授：一直以来，肺鳞癌的治疗都是非常头疼的问题。过去10余年，肺鳞癌治疗的进展屈指可数。免疫治疗让我们看到了曙光，经过这两年的努力，终于迎来了免疫治疗联合化疗在肺鳞癌患者中的成功。从目前的研究结果来看，如果采用单药免疫治疗，鳞癌的有效率大概是30-40%；如果采用免疫治疗联合化疗，有效率可以达到50-60%，提高非常显著，这也证明这种联合方案是一个非常好的治疗选择。目前两个研究的结果都已经提交给CFDA，希望CFDA能本着临床急需，加速审批，让患者能尽快接受到这种治疗。

Atezolizumab在中国NSCLC患者的二线治疗研究IMpower210

吴一龙教授：IMpower210研究是我作为PI引导的中国研究，主要是入组二线治疗的患者。这个研究同样纳入了约14%的EGFR突变患者，这也是IMpower210研究与刚刚公布的CheckMate 078研究最大的不同。同IMpower150研究一样，对于IMpower210研究，同样需要关注EGFR突变患者接受二线免疫治疗的效果。此外，Atezolizumab是抗PD-L1单抗，而CheckMate 078研究采用的抗PD-1单抗，两个药物是否有不同，值得关注。当我们对细节的关注越多，对病人治疗的选择就会更有把握。

小结

IMpower150和IMpower131研究完成了Atezolizumab单抗在一线治疗版图中非鳞癌和鳞癌的拼图。IMpower150研究作为免疫联合一线治疗的新选择，是第一个取得III期阳性结果的试验，且同时在各亚组人群均观察到获益。虽是四药联合，但仍为一线免疫联合治疗增加了新选择；IMpower131与Keynote407是肺鳞癌领域的两个研究，对肺鳞癌一线治疗具有突破性意义。

附IMpower150和131研究摘要

【2018ASCO抢先看】9002-IMpower150研究中期OS结果揭晓-Atezolizumab联合贝伐单抗和化疗在1L转移性非鳞NSCLC中的III期研究

背景

贝伐单抗会通过抑制VEGF免疫反应和提升T细胞对肿瘤的渗透性从而提升免疫治疗疗效。IMpower150研究（NCT02366143）是一项非鳞癌mNSCLC患者一线治疗的随机对照III期临床试验，对比Atezolizumab（Atezo，抗PD-L1）+化疗（CP，carboplatin [C] + paclitaxel [P]）±贝伐单抗（bev）与bev+ CP的疗效。无论PD-L1表达水平如何，相比于CP + bev，atezo + CP + bev组均显示PFS获益。此次报道是IMpower150研究的中期OS结果。

方法

1202患者接受atezo 1200 mg +卡铂（C）AUC 6+紫杉醇（P）200 mg/m2（A组）或者Atezo 1200 mg+CP+bev 15 mg/kg（B组）对比CP+bev（C组），静脉注射q3w4-6疗程，之后分别用atezo，atezo + bev或 bev维持治疗。共同主要研究终点为ITT-WT（EGFR或ALK野生型患者）和Teff-high WT（Teff-high，T效应基因高表达）人群中的PFS以及ITT-WT人群中的OS，数据截止时间为2018年1月22日。

结果

A组、B组和C组的ITT-WT人群分别有349例、359例和337例。中位年龄为63岁，62%为男性，85%具有吸烟史，42%EGOG状态为0分。中位随访时间达到13.6个月时，相比C组，B组的OS获益显著的（HR=0.78 [95% CI: 0.64，0.96]；P = 0.016）；A组和C组的OS无显著差异（HR=0.88，[95% CI: 0.72，1.08]；P = 0.204)）。所有治疗的人群中，A组、B组和C组的3-4级不良反应发生率分别为43%，57%，和49%。

表1 各亚组中B治疗和C治疗的中位OS比较

结论

IMpower150研究中，对比bev+ CP，Atezo+bev+CP的一线治疗方案可显著提升非鳞NSCLC患者的OS，且未观察到新的安全事件。

IMpower131：Atezolizumab＋卡铂＋紫杉醇／白蛋白结合型紫杉醇对比卡铂＋白蛋白结合型紫杉醇一线治疗鳞状非小细胞肺癌随机III期研究的无进展生存及安全性初步数据分析

背景

已经证实，与多西紫衫相比，Atezolizumab （atezo；anti–PD-L1）二线治疗非小细胞肺癌可以获得OS优势，并且与PD-L1表达状态及肿瘤组织类型无关。由于细胞毒药物具有正向免疫调节作用，ATEZO联合化疗很有可能进一步改善临床结局。IMpower131（NCT02266949）研究的目的是评价atezo + 卡铂（carbo）+紫杉醇（pac）或白蛋白结合型紫杉醇（nab-pac）一线治疗IV期鳞状非小细胞肺癌患者的疗效。

方法

患者按1:1:1随机分为A组（atezo 1200 mg q3w + carbo AUC 6 q3w + pac 200 mg/m2 q3w），B组（atezo + carbo + nab-pac 100 mg/m2 每周方案）或C组（carbo + nab-pac）。化疗4-6周期，atezo使用直到没有临床获益为止。本次公布研究者（INV）依据RECIST v1.1评估的B组及C组ITT人群初步PFS数据。数据截至2018年1月22日。

结果

A组338例，B组343例，C组340例患者纳入分析。最短随访时间9.8个月（mo）。INV评估的中位PFS，B组6.3mo，C组5.6mo（HR，0.715；95% CI: 0.603，0.848；P = 0.0001）。所有免疫组化PD-L1阳性的患者均获益，尤其是TC3 或 IC3亚组。任何与治疗相关的不良反应（TRAEs）发生率，A组91.3%、B组94.6%、C组90.7%；3-4级TRAEs发生率，A组42.8%、B组68.0%、C组56.9%；严重TRAEs发生率A组22.3%、B组20.4%、C组10.5%。初步OS数据将在会议公布。

CI，可信区间；DOR，反应持续时间；HR，风险比；ORR，客观缓解率；PFS，无进展生存

结论

IMpower131经INV评估，在B组及C组的ITT人群中达到了的PFS初步研究终点。atezo + carbo + nab-pac ／ pac方案的安全性与方案中各药物的安全风险相一致。没有出现新的不良反应。临床研究信息：NCT 02367794

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