盘点|全球瞩目的免疫疗法PD-1/PD-L1抑制剂大起底

免疫疗法能协助免疫系统辨识及针对癌细胞进行攻击，更具针对性，同时还具备记忆功能，因此效用较其他治疗更持久。

我们都知道癌症的出现是由于负责操控细胞功能 (尤其生长与分裂部分) 的基因出现变异所致，与免疫系统的关系密不可分。正常情况下，免疫系统不但协助人体抵抗疾病及感染，还有助对抗癌症，但癌症或癌症治疗却会削弱免疫系统功能。

传统的癌症治疗法方法，患者需承受癌症及治疗为身体带来的伤害，而免疫疗法主张透过自身免疫系统的力量来对抗癌症，故比传统治疗的副作用更少。

而 PD - 1 抑制剂便为癌症免疫疗法的一种。PD-1抑制剂旨在通过人体自身的免疫系统抗击肿瘤，具有多种肿瘤的适应症，有望实质性的改善患者生存期。

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Keytruda

神奇药物Keytruda有美国卡特总统的“背书”，卡特总统患晚期黑色素瘤，脑中4个肿瘤块约2mm大小，在使用包含靶向放疗和Keytruda的治疗方案后，复查发现脑部肿瘤病灶消失且无新发黑色素瘤转移灶。

2014年9月，默沙东的Keytruda获FDA批准用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤，是FDA批准的首个PD-1抑制剂。现被FDA批准用于多种癌症的免疫治疗，可治疗黑色素瘤、非小细胞癌症、以及头颈部鳞状细胞癌。

近日默沙东（MSD）在2018年ASCO年会上公布了多项关于Keytruda的近期研究成果。

1.相比含铂类药物化疗（卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞）可显著延长PD-L1表达阳性（TPS≥1%）患者的总生存期（OS）

2.作为前期制订的分析计划的一部分，研究对PD-L1表达不同的人群依次分层做了总生存期（OS）的评估分析，发现TPS≥50%的人群的死亡风险降低了31%  TPS≥20%的人群的死亡风险降低了23%,所有TPS≥1%的人群的死亡风险降低了19%.

3.当前的中期分析中，在PD-L1表达≥50%患者中，默沙东PD-1抑制剂降低了疾病进展或死亡风险(PFS)达19%，未显示显著的统计学意义.

4.TPS≥1%的所有默沙东PD-1抑制剂治疗组患者中，中位缓解时间是化疗组的2倍多

5.默沙东PD-1抑制剂的安全性与之前针对转移性非小细胞肺癌患者的临床研究中观察到的结果一致。

无论是单药还是联合治疗，研究结果都显示了Keytruda能够使癌症患者带来生存获益。

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Opdivo

2014年12月，百时美施贵宝的Opdivo获FDA加速批准用于晚期黑色素瘤患者。目前Opdivo的适应症包括6个癌种，晚期黑色素瘤，晚期非小细胞肺癌，晚期肾癌，复发或转移的头颈鳞癌，霍奇金淋巴瘤，局部晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌）。

在肺癌的临床试验结果显示：Opdivo治疗组患者的平均总生存期是12.2个月，Opdivo治疗组有19%的患者达到了肿瘤完全或部分缩小，其疗效平均持续了17个月。

在治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验，Tecentriq与Avastin联合化疗都比Avastin加紫杉醇和卡铂相比均得到显著改善。同样的，不论是否有基因突变或是PD-1阴性，患者的生存期都得到了显著的改善。

作为PD-1药物，其最大的特点就是在多种癌症治疗中都可以起到作用。Opdivo(PD-1)+Yervoy获FDA批准，首款于初治的中高危晚期肾细胞癌（RCC）患者的联合免疫疗法。相对于肺癌来说，肾癌同样是致死率很高的一种癌症。即使是在癌症治疗技术最先进的美国，诊断为转移性或晚期肾癌的患者的五年生存率也只有8％。而本次Opdivo(PD-1)+Yervoy联合疗法比当前标准疗法舒尼替尼（sunitinib）显著改善晚期肾癌患者总生存期（OS）获益，将患者的死亡风险降低了37％。

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Tecentriq

在近日的ASCO年会上，基因泰克（Genentech）宣布其重磅免疫疗法Tecentriq在3期临床试验，IMpower131中取得出色的成果。

临床试验中，研究人员们招募了1021名晚期肺癌患者，他们被随机分为3组，一组接受Tecentriq、卡铂、以及紫杉醇（A组），一组接受Tecentriq、卡铂、以及白蛋白结合型紫杉醇（B组），另一组则只接受卡铂和白蛋白结合型紫杉醇（C组，对照组）。

研究表明，相对C组，B组将疾病恶化或死亡风险降低了29%。其中B组的1年无进展生存率为24.7%，而对照组的这一数据为12.0%。

值得一提的是，这也是首个在晚期鳞状非小细胞肺癌中展现出显著无进展生存期（PFS）收益的免疫疗法组合疗法。

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Bavencio（avelumab）

2017年3月，FDA批准了辉瑞和德国默克的PD-L1抗体avelumab (商品名Bavencio)用于治疗一种叫做默克細胞癌（MCC）的罕见皮肤癌。

这次批准的依据是一个叫做JAVELIN Merkel 200的二期临床试验。在这个88人参与的临床试验中，avelumab的客观应答率为33%，其中11%为完全应答。和其它PD-1药物一样，很多病人应答相对持久，45%的病人应答达到一年。Avelumab是第一个用于MCC的PD-1药物，但其它PD-1产品如默沙东的Keytruda也在向这个适应症扩展。

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Imfinzi（durvalumab）

2017年5月，英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi获美国FDA批准，治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者。

尿路上皮癌占膀胱癌总数的90%。在美国，膀胱癌的发病率在所有癌症中排名第五。在中国，也是男性发病率高的十大癌症之一。早期膀胱癌患者的五年生存率可高达98%。一旦疾病进展到晚期并发生转移，他们的五年生存率就会锐减为15%，预后情况相当不乐观。

PD-L1免疫疗法Imfinzi（durvalumab）试验共招募了182名罹患晚期或转移性尿路上皮癌的患者先前接受了铂类化疗，但病情依旧出现了进展的患者。

研究结果显示：患者的客观缓解率达到了17%。而在PD-L1高度表达的95名患者中，客观缓解率更是达到了26.3%。

总结

延长总生存期是病患和临床医生的最终治疗目标，PD-1抑制剂在治疗中所带来的总生存获益数据鼓舞人心，以上五种PD1/PD-L1抑制剂新药目前均未在我国大陆上市。国内患者想要在第一时间使用上还要依赖出国就医，或者参加临床试验。好消息是我国的PD-1抑制剂已有恒瑞、君实、信达等几大制药公司的研发，其中恒瑞PD-1抑制剂有望在今年上市。

（转化医学网360zhyx.com）