冷肿瘤VS热肿瘤:免疫治疗也要“温度”!

越来越多的新药物用于激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤，这已经成为癌症治疗的焦点。例如，不同形式的免疫疗法 - 检查点阻滞剂，癌症疫苗和CAR T细胞 - 已经在停止或缩小某些晚期癌症患者方面取得了前所未有的成功，并延长了癌症患者（如黑素瘤）的生命。

然而，目前免疫疗法只能帮助少数患有特定癌症类型的患者，而在某些类型的癌症中，几乎没有响应。因此，目前研究的重点是了解免疫疗法起作用或失败的机制，以及如何改进以达到期望的效果，使其真正成为癌症的革命性治疗。

目前免疫治疗治疗领域研究最多的一类是检查点抑制剂，即调动免疫T细胞应答的抗体的药物。检查点抑制剂可阻断癌细胞使用称为检查点的分子开关，通常可阻止T细胞攻击健康组织。当这些检查点，如PD-1和PD-L1被癌细胞劫持时，免疫系统的T细胞应答被关闭，使细胞繁殖并使肿瘤生长。检查点抑制剂重新打开开关，释放免疫应答，使T细胞被激活并破坏癌细胞。随着研究的不断深入，免疫治疗机制的神秘面纱被逐渐揭开。

冷肿瘤VS热肿瘤

免疫治疗也要“温度”！

所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，其实是指有免疫源性的肿瘤（热肿瘤）和无免疫源性的肿瘤（冷肿瘤）。

热肿瘤：就是一块肿瘤组织取下来，拿到显微镜底下仔细看，发现在癌细胞的周围和附近，已经聚集了不少免疫细胞：比如，T细胞、B细胞、巨噬细胞等；当然这些免疫细胞，有的是能抗癌的免疫细胞，有的则是助纣为虐的坏的免疫细胞。但是无论如何，已经有这么多免疫细胞聚集在肿瘤组织里了，很有可能这里曾经发生过免疫细胞与癌细胞的殊死搏斗，只不过癌细胞“魔高一尺”，免疫细胞由于种种原因暂时失下阵来了。但是，毕竟这里曾经发生过战斗，战场还“火热”着呢。

冷肿瘤：那就是肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。

一般认为，这类病人单独使用免疫治疗，疗效是不佳的。因此，科学家们提出联合一些其他治疗来让肿瘤组织中聚集免疫细胞（也就是所谓的让冷肿瘤变成热肿瘤）的疗法！

检查点抑制剂对所谓的热肿瘤最有效。这些癌症已经被大量的T细胞所侵袭，从而形成了一种发炎的肿瘤。免疫军队的这种反应并没有杀死肿瘤，但由于T细胞存在于肿瘤内部，它们更容易动员起来对抗癌症。检查点抑制剂解除了肿瘤对T细胞的刹车效应，然后这些T细胞可以轻易的将燃烧的火焰吹向癌细胞的根据地！

热肿瘤通常具有很高的突变负荷（TMB）。也就是说，他们的DNA编码有很多变化，导致癌细胞在其细胞表面产生称为“新抗原”的独特新分子。这些新抗原使得肿瘤更易于被免疫系统识别，并且因此更可能引起强烈的免疫应答。

相反，“冷”肿瘤是由于各种原因而未被识别或未引起免疫系统强烈反应的癌症。免疫T细胞已经不能识别这样的肿瘤。T细胞已被微环境的组分排除。肿瘤细胞内部和周围的微环境包括血管，结构元件和特殊的免疫细胞（包括骨髓来源的抑制细胞和调节性T细胞）。这些调节性T细胞通过分泌阻碍T细胞进入肿瘤的细胞因子等免疫抑制化学信使来降低正常免疫反应的反应。其结果是一些人在肿瘤周围称为“免疫沙漠”。

“这就像被护城河包围的城堡，” Dana-Farber总裁兼首席执行官Laurie H. Glimcher博士和一位着名的免疫学家解释说。如果T形细胞被护城河搁在外面，它们就不能攻击城堡（肿瘤）。

除了担任Dana-Farber的总裁兼首席执行官之外Laurie H. Glimcher博士（最前面前）还是一位杰出的免疫学家。她带领一个实验室研究调节免疫系统的分子途径，以及癌症免疫治疗的潜在应用。

这是目前免疫疗法的局限性之一。Glimcher说：“迄今为止只有八种癌症是'热'的。“即使在这些患者中，也只有少数患者能从中获益。”通常认为炎性的癌症包括膀胱癌，头颈部肿瘤，肾癌，肝癌，黑色素瘤和非小细胞肺癌，以及称为高度微卫星不稳定性（MSI）的遗传特征各种类型的肿瘤。

如何将冷肿瘤变为热肿瘤？

美国最前沿的研究进展！

目前免疫治疗的一大挑战在于如何将免疫治疗应用于冷肿瘤，如胶质母细胞瘤（最常见的脑癌），卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌。“我们如何使它们产生免疫反应？

在Dana-Farber，许多科学家正在解决这个问题，这是免疫治疗未来最重要的问题之一。他们正在开发和测试一系列旨在将冷冻肿瘤转化为热肿瘤的策略。快随Rossy一起看看美国最前沿的进展有哪些吧！

在Dana-Farber公司的F. Stephen Hodi博士及其同事进行的一项小型临床试验中，将一种感染癌细胞的人类疱疹病毒注射入21例晚期黑色素瘤患者的肿瘤中。随后，患者接受了检查点抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）。病毒和检查点阻断剂的组合使62％的患者肿瘤缩小，完全缓解率为33％; 这些比率高于单独使用病毒治疗或检查点抑制剂治疗。并且没有意外的副作用。

F. Stephen Hodi医学博士领导的研究表明，将病毒注入黑色素
瘤使得检查点抑制剂免疫疗法更有效。

根据研究人员的调查，起效的原因是病毒感染重新编程了最初患者冷肿瘤的微环境。病毒攻击使肿瘤发炎，吸引免疫抗原呈递细胞，并募集两种可杀死肿瘤的T细胞。这项战略是否可以在更大范围内发挥作用？目前，正在第3阶段临床试验中进行测试。同时，Hodi及其同事也试图通过给予抗血管生成药物如阿瓦斯汀（Avastin）使肿瘤变热，这有助于将免疫细胞带入肿瘤微环境。

Dana-Farber放射肿瘤医师Jonathan Schoenfeld医学博士说，研究表明放射治疗可以加强检查点抑制剂产生的免疫反应。“在某些情况下，放射疗法可以激活免疫系统; 我们仍然在探索机制，“Schoenfeld说。

在患者身上测试才刚刚开始。Schoenfeld正在领导一项全国范围的临床试验，将放射疗法与检查点抑制剂durvalumab和tremelimumab结合用于肺癌和结直肠癌患者。

针对患者特异性肿瘤新抗原的个性化癌症治疗疫苗表明，它可以在手术后复发风险高的黑色素瘤患者中刺激有效的抗肿瘤应答。

Dather-Farber名为NeoVax癌症疫苗的相关研究由Catherine J. Wu博士和Patrick A. Ott医学博士领导，在2017年报告了六名接受疫苗的患者。使用来自患者黑素瘤肿瘤的新抗原肽产生疫苗。当注射入患者体内时，疫苗刺激免疫T细胞（辅助细胞和杀伤性T细胞）的应答，其识别肿瘤细胞上的新抗原。6名患者中有4名在25个月的中位时间内没有癌症复发。两名患者复发，但随后用检查点抑制剂派姆单抗治疗，其肿瘤完全消失。研究人员表示，这些结果支持对肿瘤进行双重打击的想法：使用疫苗加速免疫反应，与检查点阻滞剂联合解除刹车。

Catherine Wu博士（右）和Patrick Ott博士正在测试一种疫苗NeoVax，该疫苗针对每位患者进行了个性化设计，并包含刺激免疫应答的“新抗原”。

在实验室实验中，Dana-Farber科学家利用微小的纳米粒子以精确的精确度将免疫刺激药物输送到肿瘤中，以提高免疫治疗的有效性和安全性。

纳米粒子是非常小的球体，可以装载各种药物和化学品。由Dana-Farber的癌症免疫学和病毒学系研究员Michael Goldberg博士领导的一个研究小组设计了药物填充的纳米颗粒，用于寻找并结合关键T细胞。然后T细胞迁移到实体瘤 - 使它们“更热” - 在那里他们以更强的活力攻击癌细胞。T细胞活性增强延长了荷瘤小鼠的存活时间。

Michael Goldberg博士使用药物填充纳米颗粒刺激T细胞侵入肿瘤，使其“更热”。

几年前，在成为Dana-Farber总裁之前，Glimcher发现了在应激状态下细胞 - 免疫抑制树突细胞。例如，它创建了一个防止T细胞侵入肿瘤的微环境，当细胞感受到压力时 - 如缺氧或营养缺乏，这是癌细胞的典型症状 ，它会激活一种称为IRE1 / XBP1的信号通路，将其重编程为高度免疫活化细胞。

“这表明我们可以对肿瘤微环境进行重新编程以获得T细胞活化并增强肿瘤免疫力，从而使肿瘤变得更热，”这一系列研究可能会使小分子药物对卵巢癌有效。

这些只是正在试验的一些方法; 希望科学家能尽快将研究转化至临床，造福更多的癌症患者。

（转化医学网360zhyx.com）