RNA干扰在肿瘤免疫治疗中扮演什么样的角色?

近年来，癌症免疫治疗取得了显著的进展，尤其是在实体肿瘤治疗的发展方面。几种免疫治疗方法中，在临床上的进展有两项尤其重要：免疫检查点抑制和免疫细胞治疗。

一种新兴的基于免疫细胞的治疗方法侧重于过继性细胞转移(ACT)，其中免疫细胞(如T淋巴细胞)被分离，之后扩增和加工，来表达肿瘤结合受体，最终破坏癌细胞。这些免疫细胞可以从患者身上获得，如肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和自然杀伤细胞(NK)，或者基因工程的嵌合抗原受体(CAR-T)和T细胞受体(TCR)。

R&D正在研究和开发新的癌症免疫疗法，通过利用RNA干扰(RNAi)的力量将ACT方法与免疫检查点抑制结合起来，将免疫效应细胞变成一把强力的武器去攻击癌症。

※面临的问题和潜在的解决方案

任何肿瘤发生的一个重要部分是免疫抵抗机制的形成，包括免疫抑制途径，也称为免疫检查点。免疫检查点扮演在肿瘤细胞与细胞毒性T淋巴细胞的相互作用中扮演重要的角色。减轻免疫抑制的一种方法是通过特殊设计的药物，如抗体，阻断免疫检查点。

针对PD-1/PD-L1和CTLA-4等特定检查点的单克隆抗体在临床和商业上成功验证了检查点靶向方法的有效性，但在用抗体去靶向多个检查点时仍具有挑战性。此外，肿瘤细胞与细胞毒性T淋巴细胞之间的相互作用需要检查点的抑制，因此免疫检查点抗体的全身用药可能会产生“脱靶效应”的副作用，这可能不是最佳的治疗方法。

与CAR-T类似的细胞治疗等免疫治疗方法中遇到的一个共同挑战是找到一种抑制免疫抑制信号方法，该信号广泛存在于免疫抑制性肿瘤微环境中。初步的临床研究表明，由于肿瘤环境的性质，CAR-T细胞在实体肿瘤中的作用有限。

已确定多个免疫检查点负责免疫抑制，阻断免疫效应细胞内(多个)免疫检查点信号的传导，为提高这些细胞的抗肿瘤效力提供了一条有前景的途径。

如今，有一项RNAi技术已经证明了在单一的治疗实体中，对细胞内和细胞外的多个免疫抑制目标进行沉默。自送RNAi(sd-rxRNA)是一种治疗技术平台，它提供了一种方法，在检查点的RNAs翻译成蛋白质之前，破坏特定的RNAs来下调免疫检查点靶点的调控水平。

此外，sd-rxRNA化合物不需要传递机制或传递技术。相反，这些分子被设计成在不依赖任何方法的情况下仍可被细胞所吸收，并显示出对于几乎所有的靶标近100%的效力。对于几乎所有的靶标，sd-rxRNA都能产生较高的敲除效率，并且高活性的化合物也可以被证实可以存在数月，因此被选择用于临床前和临床的研究发展。

※新型免疫治疗方法的使用

ACT的使用涉及免疫细胞的体外处理，在此过程中，可以使用sd-rxRNA治疗化合物来消除治疗免疫细胞中的免疫抑制受体或蛋白的表达，使它们对肿瘤耐药机制不敏感，从而提高其破坏肿瘤细胞的能力。

这种sd-rxRNA方法在回输到患者体内前，在体外处理免疫细胞，可以通过组合抗体免疫治疗从而用于全身治疗。这些组合抗体治疗可导致机体免疫耐受中断、多器官系统炎症事件等不良反应。此外，在不同类型的癌症中有许多不同的免疫检查点，但是经过证实的检查点只有少数。因此，替代抗体组合进行的系统性治疗，将免疫细胞体外重编程用于ACT，使用sd-rxRNA可以很容易结合多个检查点，是一种更有希望的方法。

sd-rxRNA的使用与细胞的过继转移，其中一个或多个免疫检查点已通过使用专有的RNAi技术被沉默，潜在地结合了两种最有前途的免疫治疗方法优势，同时减少与其他治疗方案有关的固有副作用。

※未来的发展目标

目前，sd-rxRNA化合物正被开发成靶向PD-1、TIGIT和其他实体肿瘤的受体。sd-rxRNA的方法有可能接下来1年到1年半的时间内进入临床实验，由于市场的巨大需要，有望成为市场的关键参与者。2015年约有900万人死于癌症，根据预测，癌症死亡人数将继续上升，在2030年，癌症死亡人数将达到1140万人。其目标是为与晚期癌症作斗争的患者提供一种强有力的新的治疗方案。

ACT迄今所做的令人鼓舞的工作激发了肿瘤学家对病人内源性免疫系统潜在的抗肿瘤活性的新认识。癌症免疫治疗的快速发展，以及对在该领域的新兴疗法如sd-rxRNA的潜力的日益了解。在不远的将来，可能会不断改善对各种癌症的治疗方法。

（转化医学网360zhyx.com）