风云人物看免疫治疗(一)——CAR-T疗法的30年

在每一个领域，在每个时代，都会有不同的人物推动着技术的发展，从而造就了人类的历史。

无论是时势造英雄还是英雄造时势，技术的诞生总会伴随着人物的崛起。在此之前，我们介绍了肿瘤治疗手段的革命史。

而当我们推开第四扇门进入到生物治疗领域时，我们终于看到了真正可以攻克癌症的希望——免疫治疗。

在免疫治疗之前，我们都是利用外力来杀死癌细胞，包括手术、放化疗，但是很不幸的是，这些外力在杀死癌细胞的同时也会杀死正常的细胞，并且有着强大的副作用。对于癌症药物研发，有这么一句话：杀死癌细胞很简单，但是杀死癌细胞的同时，不杀死人类，很难。

于是当外力无法真正攻克肿瘤的时候，我们第一次将目光投到了人体的免疫系统中来，由此，癌症治疗的理念开始了一个重大的转变：通过恢复或激活人体自身的免疫系统的功能来杀死癌细胞。而在这里，我们就不得不提到那些在免疫治疗领域叱咤风云的人物。

在最近的20年里，免疫治疗的发展只能用飞速二字形容，在这个过程中，诞生了多种治疗癌症的免疫疗法，主要来说可以分为以下 3 类：

目前来看，免疫治疗的几个方向都取得了不错的成绩。而在本篇中，我们就来着重为大家讲解过继性细胞免疫治疗的发展历史（把人体内的细胞取出来通过体外扩增培养再回输就是“过继”二字的含义）。而在这一段风起云涌的历史中，就让我们跟随其中的“弄潮儿”一探过继性细胞免疫治疗进展。

过继性细胞疗法的开创者：Steven A. Rosenberg

其实早在19世纪末，利用免疫疗法来进行治疗的方式就已经出现，但是由于治疗效果低下，副作用巨大，几乎一点响声都没有，就淹没在了历史的潮流中。

直到1955年，Miichison NA首先在小鼠模型上评估了过继性免疫治疗的作用，才让人真正意识到过继性免疫治疗的价值。但是这一发现虽然是发现了，但是在人体中到底如何应用呢？毕竟人和小鼠的差距可不单单只是体型上的差距（目前在实验中100%杀死小鼠体内的癌细胞并不是很困难的事情，难的是如何在人体中取得相同的治疗效果）。

由此，开创了过继性免疫治疗的Rosenberg登上了历史舞台。

Steven A. Rosenberg

早在20世纪80年代初，Rosenberg带领的研究小组就在小鼠模型中发现其脾淋巴细胞经过T细胞生长因子刺激后可以产生很强的肿瘤杀伤作用，而这个被淋巴细胞激活的具有很强杀伤力的T细胞，被命名为LAK细胞。（后来的LAK细胞疗法就基于此）

照例，先来一波小鼠实验。1984年，Rosenberg研究组将LAK细胞和IL-2（T细胞生长因子）联合使用回输到黑色素瘤肺转移小鼠体内，实验数据显示：肺转移明显缩小，并且小鼠存活率大大提高。对于这么好的效果，FDA在1984年11月份批准Rosenberg进行临床实验。这对于肿瘤治疗的意义不亚于第一个核武器的诞生。

而在此后，1988年临床试验数据公布：214名患者，16例肿瘤转移灶完全消退，26名患者肿瘤缩小50%以上，并且其在转移性肾细胞癌、黑色素瘤、结肠癌和非霍奇金淋巴瘤的治疗效果更为显著。

单单凭借这一项，Rosenberg的成就就无人撼动。然而在此之后，Rosenberg又进一步开发了肿瘤浸润的淋巴细胞（TILs）过继免疫治疗。在LAK细胞免疫治疗中，我们需要将刺激T细胞增殖的生长因子一起回输到患者体内，但是在TILs过继免疫治疗中，就不需要这么麻烦。

在肿瘤的周围，有一些淋巴细胞总是围绕着肿瘤存在，因此他们被称为肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes），也就是TILs。他们其中有一部分就可以识别肿瘤细胞，因此，Rosenberg就将这一部分的淋巴细胞拿出来扩增再回输近体内进行治疗，杀伤效果更好，也更精准。

肿瘤浸润淋巴细胞

然而如何寻找到精准的已经识别肿瘤的TILs可以说是很艰难的一件事情，那个时候的基因检测技术依旧是天价。而且从原理上来说：要是肿瘤的免疫原性很低，并不能够激活T细胞，那么这个疗法的效果就会大打折扣。

然而无可否认的是：LAK细胞疗法和TILs细胞疗法让我们看到了细胞免疫在肿瘤治疗的强大作用，与此同时，Rosenberg也和过继性细胞免疫疗法一样，成为了肿瘤免疫治疗历史中的里程碑式的人物。

但是，在这里，我们依旧只是看到了一线曙光，免疫治疗到底如何才能更好的杀死肿瘤细胞呢？如果原始的效应T细胞无法有效的获取，那么我们如何提高疗效呢？

基因编辑应用于细胞免疫治疗：Clay

在Rosenberg开辟出功绩的同时，另一项成就也在同步进行。1986年，通过对T细胞受体进行基因编辑的概念也同时提了出来；而到了1989年，嵌合型抗原受体修饰的T细胞的概念也首次诞生。

我们在细胞免疫治疗的过程中，总是在不断地改进治疗的方案。当我们发现细胞免疫自体识别肿瘤无法带来足够的疗效的时候，我们开始将目光转移到了基因编辑技术上面。

既然T细胞无法识别肿瘤而不能杀死肿瘤的时候，我们主动地把信息给到T细胞行不行？

在这个过程中，Dembic首次在小鼠中发现了可以让T细胞识别的区域——MHC（可以识别MHC的受体也就是T细胞受体，被称为TCR）。而针对这个，在1999年，Clay研究组首次利用黑色素瘤相关抗原研发出了TCR-T技术并在患者的临床研究中取得了不错的治疗效果。

但是，这也引发了另一个问题：在肿瘤的发生发展过程中，为了避免自身被杀死，可能会丢掉自身的MHC（详情可看漫画：第一弹——什么是CAR-T技术），那么TCR-T的疗效就将大大缩水。

然而不得不说的是，利用基因编程技术来改造T细胞给研究人员提供了一个广阔的思路。那么，在TCR-T效果不佳的时候，我们可不可以绕过MHC递呈的步骤，直接使T细胞接触到肿瘤细胞的信息，并杀死癌细胞呢？

CAR-T的开创者：Zelig Eshhar

在20世纪80年代，很多研究人员都在从事TCR-T技术研究，Eshhar最开始同样将目标锁定在MHC的身上。但是很快的，Eshhar就发现MHC确实不是一条很好走的道路，并且走通了效果也不见得很好。于是Eshhar便开始琢磨起了新的方法：我们可不可以直接让T细胞识别肿瘤细胞呢？

Zelig Eshhar

在这个思路的引导下，1989年，Eshhar在《PNAS》上面发表了关于CAR-T治疗的研究。

当我们发现了肿瘤相关抗原之后，我们可以特定的给T细胞安装可以识别该抗原的抗体，这样子T细胞就可以直接的找到肿瘤细胞并将其杀死。同时Eshhar也构建了第一代的CAR-T细胞。

相较于TCR-T细胞治疗而言，CAR-T的发展前景显然更大。更关键的是：只要我们找到肿瘤的特异性抗原，我们完全可以利用基因编辑技术制造我们想要的可以特异性识别肿瘤的T细胞。这就相当于给了我们万能的积木，根据不同的肿瘤搭建不同的CAR-T细胞，来实现定点杀伤。

所以说CAR-T细胞发展到这个阶段，已经完成了相应的技术储备，于是大量的资金和科研人员开始投入这一领域。但是相对的，第一代CAR-T技术的设计上有着很多的漏洞，在此后的时间里，研究人员开始不断地完善CAR-T细胞治疗技术，由此诞生了二代CAR-T技术和三代CAR-T技术，但是随着不同的CAR越来越多，人们开始不再根据更迭的代数来命名，通常都是直接看CAR-T的疗效。

CAR-T治疗过程

在这个阶段涌现出了很多杰出的研究人员，而当资金和技术开始快速流入CAR-T领域的时候，谁先制造出疗效更好、副作用更低的CAR-T治疗技术，毫无疑问将会率先吃到第一个螃蟹。

第一款上市CAR-T的发明者：Carl H. June

在2017年之后，相信细胞治疗领域，没有人会不记得这个名字：Carl H. June。

Carl H. June

因为在2017年，发生了肿瘤免疫治疗的一件大事：首个CAR-T产品获FDA批准进入临床。这款针对CD-19靶点的CAR-T产品，就出自June之手。而2017年，也由此有了另外一个名字：CAR-T元年。

第一款获批上市的CAR-T产品

一个领域必须完成了足够的技术储备才能诞生出来有实际临床意义的产品，对于过继性细胞免疫治疗同样如此。

而更关键的是：人类在免疫治疗中，首次看到了治愈癌症的希望，并且这种疗法有望针对个人开发出相应的治疗产品，而非像以往一样普遍使用相同的药物，而定制化的药物就意味着更精准的疗效和更低的副作用（目前仍然需要不断地进步）。这不仅意味着人类健康可以得到更好的保证，同时也意味着巨大的市场。

2017年8月的最后一天，FDA批准了人类历史上首个CAR-T产品。虽然在此之前就纷纷预测CAR-T产品可能获批，但是当这一天真正来临的时候，肿瘤治疗领域还是掀起了一股惊天热潮——而作为这款CAR-T产品的缔造者，Carl H. June瞬间就成为了CAR-T治疗的代言人。

而在此后不久，又一款CAR-T产品获批。可以说：CAR-T细胞治疗是免疫治疗最新领域，这个领域的发展结果，将很大程度决定未来肿瘤治疗的方向。

通过将人体自身的免疫细胞抽取出来，然后通过体外培养、扩增再回输到体内的过继性免疫疗法，经过了最初的LAK、TIL细胞疗法，期间CIK细胞疗法也曾火热一时，其后再发展到TCR-T技术，再到如今的CAR-T细胞治疗技术，我们在克服肿瘤免疫治疗的道路上一路前行。

通过刺激使得淋巴细胞扩增来杀死癌细胞（LAK），到直接寻找收到刺激的淋巴细胞（TILs），再到制造可以识别肿瘤信息的T细胞（TCR-T），再到最后可以直接结合并杀死肿瘤细胞（CAR-T），过继性免疫细胞治疗在不断地进展不断突破治疗效果的界限，由此为癌症患者带来更大的受益和生存期。

同样的，作为免疫治疗的另一大支柱，PD-1抑制剂的发展道路相对过继性细胞免疫治疗的道路顺畅的多。在下一版块的文章中，我们将为大家带来风云人物看免疫治疗（二）——进击的PD-1抑制剂。

（转化医学网360zhyx.com）