当全世界都在报道免疫治疗的好,你只要知道对你好不好?

作者：王昆

来源：肿瘤知道

如果一位肿瘤医生“冬眠”十年后苏醒，他会问出和你我一样的问题，这幅图上画的都是些什么？什么PD-L1表达？TMB检测又是什么？

当然，这是个玩笑。重点是——这些年的晚期肺癌治疗天气几乎一年一变，新药年年有，近年特别多。发表的报道也尽是些“重磅”、“碾压”、“完胜”的字眼，所以我们的肺癌晚期治疗真的已经发展得如此炉火纯青了么？

什么是“好”的治疗？

我的父辈大都经历过“自然灾害”。在那缺衣少食的年代，对于每天只能吃糠咽菜的人们而言，能喝上白粥吃上白面馒头都是一件幸福的事情。

当然，随着改革开放这么多年，“苦日子”一去不复返，我们再也不用经历那些上一辈们的“苦难”。

癌症治疗受益于经济发展，也有了类似的发展路径。如晚期的肺癌，从原来传统的化疗开始，有了靶向治疗，近两年又有了免疫治疗。

提到肺癌，不得不提基因突变。对于有突变的患者，他们仿佛就是那部分“先富起来的人”，十年前就能早早选择不用化疗的“苦日子”。但对于没有突变的患友而言，似乎还在经历“自然灾害”，一路化疗到底。

但现在，没有突变的患者的“好日子”也要来了，只不过他们不走靶向的道路，而是免疫治疗，它在相当一部分患者中有效率高，有效时间长且副作用小，如：

●Nivolumab（纳武单抗，商品名：Opdivo）

●帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）

●阿特珠单抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq）

这些药物刚上市时，主要用于化疗失败后的治疗。但问题来了，既然用了能过上“好日子”，为啥不在一开始就用？如果用着用着耐药了，再过回老日子也行啊。其实医生们也是这么想的，但是过程要比想象的艰辛许多。

这里面最需要证明的一件事情就是：用免疫治疗比原先的老办法治疗，肿瘤控制效果更好、生活质量更高、生存时间也更长。

一开始研究人员就发现，并不是每个人先用好药效果就更好。所以他们抱着“先让一部份人富起来”的想法，找到那些先用免疫治疗可能更有效的患者。

好在确实已经有一部分患友证明，先“吃肉”确实可能比先“喝粥”活得更好更久，效果甚至媲美有突变人群的靶向药，再也不用羡慕有突变的那些人。

在讲这些疗法之前，请务必记住两串字母：PD-L1，TMB（肿瘤突变负荷），也就是我们开头图上的两个重要分叉口。

先过上“好日子”的患友路线分两大条：

●在美国已经被FDA（食品药物监督管理局）批准可以正规使用的路线；

●目前非常有潜力，未来可能会被批准的路线。

他们已经先”富“起来了！

你的PD-L1表达≥50%么？—— 单药免疫

目前只有一种药，帕博利珠单抗（Pembrolizumab，以下检查“Pembro”），被证明，在一群特殊的无突变非小细胞肺癌患者中（大约占20-30%的无突变患者），一线治疗优于传统化疗。

这部分患者的肿瘤细胞有个特殊标记，就是PD-L1，患者的肿瘤细胞携带这个PD-L1的比例非常高，超过一半以上（PD-L1表达≥50%）。从而上肿瘤细胞成了Pembro的最佳治疗“靶子”。

一项3期的临床研究（KEYNOTE-024研究）发现，在肿瘤细胞检测PD-L1表达≥50%的305名患者中，先用Pembro的患者（154名）与传统含铂化疗方案（如卡铂/顺铂+培美曲塞等）（151名）相比，肿瘤可以维持不进展控制的时间（无进展生存期/PFS）平均达10.3个月，而化疗组为6个月。

进一步分析总的生存时间，先用免疫组的患者总生存时间（OS）平均达到30.0个月，是化疗组的14.4个月的2倍多。

值得说明的一点，在化疗组的151名患者中，在化疗进展后，有82名（一半以上）选择Pembro免疫治疗作为二线，还有患者选择了其它PD-1药物治疗。但最终化疗组的患者，总的生存时间仍然未能超过先Pembro免疫治疗组。

也因此，在2016年美国FDA就批准了这个一线治疗方案用于肿瘤细胞PD-L1表达率≥50%的患者。这些患者算是名副其实的“先富起来的”那一批了。

非鳞癌患者——免疫联化疗

目前仍然只有一种免疫药——Pembro，可以名正言顺联合化疗一起用。

毕竟“吃肉”只能让一小部分人先好上了，那么肉和面糊糊一起，会不会也能更好？

一项2期临床研究（KEYNOTE-021 G队列）中，60名接受Pembro联合化疗（培美曲塞+卡铂）治疗，63名患者接受的仅化疗治疗。

根据今年ASCO最新公布的结果显示，联合组的肿瘤控制无进展时间中位达到惊人的2年（24个月），但化疗组控制的平均时间仅在9.3个月。

在免疫联合化疗组的生存期方面，目前统由于随访时间不足，但是平均的生存期肯定超过2年（今年最新的ASCO会议摘要显示，在2年期随访时，有67%的患者仍然存活）。对照化疗组患者总生存期平均为21.1个月。

副作用方面，研究显示并没有因为Pembro的加入导致副作用的大幅增加，患者可以耐受。

这个结果也让美国FDA很快在2017年加速批准了这个方案在非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线方案中。

但事情有了些变化。

今年的ASCO会议摘要中，一项更多患者参与的3期研究结果也将公布（KEYNOTE-189），共有616名患者参与，其中410名患者接受的免疫联合化疗治疗，206名患者接受化疗治疗。

前期在权威《新英格兰医学杂志》上发表的结果显示，一线免疫联合化疗组的患者无论的是肿瘤缓解率（ORR：47.6% vs 18.9%）还是无进展生存期（PFS：8.8个月 vs 4.9个月）方面都具有明显优势，但是！

这个结果比较尴尬的一点是，尽管免疫治疗联化疗显示优势明显，可是数字上看，这个8.8个月的控制时间与此前研究中20个月的时间差得可不是一点点。

化疗组的患者4.9个月的控制时间也显得有点凄凉。关于这点，研究者的解释说，这个数字跟以前一些研究比也不差很多呀！因为很多患者刚好在统计截止时达到平台期，可能在生存时间上，这个数字会有些提升。

无论如何，这个适应症对于PD-L1表达满足不了50%标准的非鳞状细胞非小细胞肺癌患者们，有了一线用免疫来延长生存时间的可能。

那剩下的那些人怎么办呢？鳞癌的患者呢？PD-L1没有那么高的那些呢？TMB又是咋回事？

这些可能留给下一个“5年计划”来解释。

“下一个五年计划”

PD-L1正好卡在1%-49%之间？单药免疫行不行？

既然单药Pembro已经征服了PD-L1表达≥50%的肿瘤，没有理由不征服更多。

今年的ASCO大会上，Pembro的厂家已经提前放出风声，说咱这个单药Pembro一线方案治疗PD-L1表达≥1%的晚期非小细胞肺癌，好过化疗！而且参与这个研究的患者，有部分还来自国内广东省肺癌研究所、广东省人民医院和广东医学科学院。

但是，最终结果很意味深长。

这项临床试验最终有1274名患者参与，平均分为两组。患者的肿瘤细胞PD-L1表达水平在1%-100%不等（PD-L1≥50%的患者比例在Pembro组和化疗组分别为46.9% 和47.1%）。

结果显示，在这些患者中，接受Pembro单药治疗的患者中位总生存期延长4.6个月（16.7个月 vs 12.1个月），对治疗起效的患者比例在两组患者都不高，几乎没有太大差异（ORR 27.3% vs 26.5）。

而当单独对PD-L1在1%-49%之间的这部分患者进行分析发现，这部分患者接受Pembro单药治疗与化疗相比，似乎生存期延长很有限（OS：13.4 个月vs 12.1个月）。

但对于PD-L1≥50%的患者来说，OS对比：20.0个月 vs 12.2个月，ORR：39.5% vs 32.0%，看起来是所谓的优势 是“好学生”在拉高成绩。

这个结果似乎在提示，对于PD-L1表达在1%-49%之间的患者而言，一线单药使用Pembro还缺乏证据。当然，从另外一个角度看，最开始使用免疫治疗，至少生存期被缩短的可能性会小些，而且严重副作用少，治疗起来可能更容易被接受。

鳞状细胞非小细胞肺癌——免疫+化疗

鳞癌的方案也来啦！

针对肺鳞癌，PD-L1表达又不高患者们，目前有初步结果的方案有两个：

药物组合：Pembro+化疗（卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）

药物组合： Atezolizumab (商品名：Tecentriq，以下简称“Atezo”) +化疗（卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）

这两个研究中，其实化疗药物都一样，不一样的是免疫药物，一个是PD-1抑制剂（Pembro)，一个是PD-L1抑制剂（Atezo）。

组合1是来自KEYNOTE-407的3期临床研究。这次ASCO大会公布了一个中期的407名患者的结果，其中278名患者接受Pembro+化疗，281名患者接受化疗治疗。

从肿瘤缩小缓解的情况看，联合组明显有优势（ORR：58.4% vs 35.0%），在生存期对比上，Pembro联合化疗延长4.6个月的生存期（15.9个月vs 11.3个月）。

比较奇怪的数据是，在3级以上的不良反应（就是比较严重的不良反应）发生率上，免疫联合化疗组发生率更低（64.4% vs 74.5%）！加了一个药，严重副作用反而少了。

组合2是来自代号IMpower131的3期临床研究。 结果显示， 接受Atezo联合化疗治疗的患者（n=343，接受Atezo+卡铂+白蛋白紫杉醇）与单化疗的患者（n=340，接受卡铂+白蛋白紫杉醇治疗）相比，疾病恶化或死亡风险降低约29%（ORR：49% vs 41%，PFS：6.3 个月vs 5.6个月，OS：14.0 个月vs 13.9 个月）。

仅延长0.1个月生存期的结果，还是挺尴尬的。

非鳞非小细胞肺癌的另一选择——免疫+靶向+化疗

这个一线方案出动了更多的武器，分别是Atezo+贝伐单抗（安维汀）+化疗（卡铂+紫杉醇）。贝伐单抗是一个血管靶向的药物，这种四药联合的土豪方案，算是一次性把“好东西”上齐活了。

今年ASCO会议上及最新《新英格兰医学杂志》上报道的最新分析结果显示（IMpower150），在联合方案（356名）与单化疗（336名）患者的效果对比中，两组无基因突变患者接受ABCP方案治疗，与BCP方案（无Atezo）相比，生存时间有明显的延长（19.2个月 vs 14.7个月）。

不过这个研究中，针对非鳞非小细胞肺癌用卡铂+白蛋白紫杉醇的化疗，也跟通常医生推荐的铂类+培美曲塞的化疗有些不同，选择这样的化疗方案感觉让患者陷入为难，到底用紫杉醇还是培美曲塞？或许只能由未来更多的临床试验结果出来之后才知道。

另辟蹊径，TMB ≥10 Muts/Mb

如果PD-L1表达又低（＜1%），又不想化疗怎么办？

PD-1抑制剂Nivolumab（以下简称“Nivo”）用到了另一个双免疫方案，Nivo+Ipi（Ipilimumab，伊匹单抗，商品名：Yervoy）。

这个方案本是用在黑色素瘤很有效的方案，在Nivolumab单药一线治疗肺癌的临床试验结果显示失败以后，仍不放弃，TMB＞10个突变/Mb是它们寻找的新突破点。

一项3期研究（CHECKMATE-227）显示有444名患者的肿瘤经过检测符合TMB≥10个突变/Mb的标准。

其中，139名患者接受Nivo+Ipi组合方案，160名患者接受标准化疗治疗。初步的结果显示双免疫疗法的平均肿瘤控制时间（mPFS：7.2个月 vs 5.5个月）和肿瘤缓解比例（ORR： 45.3%  vs 26.9%）都更好。

但是，不管是化疗还是免疫的肿瘤控制时间都很短，而且双免疫联合方案的不良反应发生率与化疗也比较接近（3级以上不良反应发生率：31.2% vs 36.1%）。

此次2018ASCO年会上，对这一试验进行了补充，有一组PD-L1表达＜1%的患者，共550名。

他们分为3组，分别接受：

Nivo+化疗（n=177）

Nivo+Ipi（n=187）

单纯化疗（n=186）

结果3种方案比较下，Nivo+化疗方案肿瘤缓解率更高（36.7% vs 25.1% vs 23.1%）。尤其是TMB较高（≥10个muts/Mb）的患者，Nivo联合化疗的缓解率接近化疗的3倍（60.5% vs 36.8% vs 20.8%）。

不过目前单从肿瘤控制时间来看（5.6个月vs 4.4个月 vs 4.7个月），目前Nivo联合化疗还缺长期延长生存的证据。但无论如何，对于PD-L1表达＜1%的患者而言，又可能有了一个免疫联合方案选择，尤其是肿瘤有高突变负荷（TMB）的情况下，未来可能不用羡慕PD-L1≥50%的那些患者的疗效了。

讲了那么多种方案，根据不同情况的治疗方案总结的数据如下图：

总结起来：未来肺癌的一线治疗，注定会有免疫治疗的名字。但问题是选择①免疫单药的“最轻松”疗程、②免疫联合化疗，或是③双免疫治疗，还需要更多的研究数据来支持。

就目前而言，化疗可能仍将是大多数患友们肿瘤控制的“基础保障”，黎明就快到了，无突变并不一定意味着生存期就不如靶向治疗的患者，“共同富裕的好日子”就快到来了。

（转化医学网360zhyx.com）