全球首个基因致病潜力评估指南公布

基因变异与人类健康的关系，即基因致病性的问题，是当前全世界最前沿、最重要的25个科学问题之一，且被列为第4个科学大问题。而关于基因及其变异是否致病，如何对其致病性进行评估，目前全世界尚无统一的方法和评判标准。

广州医科大学神经科学研究所、广州医科大学附属第二医院癫痫中心廖卫平教授团队近日在《Nature》杂志子刊《Genetics in Medicine》（IF：8.2）上发表论文，在世界上首次提出基因致病潜力的评估指南。该指南为临床医生判断基因的致病性提供了有效且实用的工具，以积极推动精准医疗在临床的应用。

廖卫平教授课题组长期致力于基因致病性的研究，首次提出了基因致病潜力的研究方法；并以癫痫性脑病为例，总结了癫痫性脑病相关基因的致病性的评估方法和标准，系统地提出了基因致病潜力的评估指南，这也是目前世界上首个在基因层面进行致病潜力评估的指南。

本研究检索了Pubmed数据库建库至2017年11月的相关文献，根据国际抗癫痫联盟定义的分类（1989,2001和2010），以下癫痫性脑病的相关病症纳入分析：早发性肌阵挛脑病、大田原综合征、West综合征（或婴儿痉挛症）、Dravet综合征（或称婴儿严重肌阵挛性癫痫）、Lennox-Gastaut综合征、Landau-Kleffner综合征等。同时，在基因测序技术方面，研究选择了三种主要的NGS技术（基因组测序、外显子组测序和靶向测序）纳入分析。

研究结果显示：

➤ 共纳入151篇文献用于鉴定癫痫性脑病的新基因变异，其中包括134种基因和704种新变异。

➤ 研究总结了癫痫性脑病的变异及其基因型、功能改变和亚表型（即这些基因先前定义的表型），并评估了各基因与癫痫性脑病之间的关系（表1，表2）。

表1 癫痫性脑病中离子通道基因的基因型、功能改变和变异表型

表2 癫痫性脑病中非离子通道基因的基因型、功能改变和变异表型

➤ 在对证据的分析基础上，研究进一步总结了癫痫性脑病相关基因的致病潜力及其致病基因型和致病功能型（表3），并提出了一项评估癫痫性脑病相关基因致病潜力的指南（表4）。

表3 癫痫性脑病中基因致病潜力、功能改变和基因型的总结

表4 评价癫痫脑病变中有新变异基因致病潜能的指南

廖教授团队从临床实际出发，突破传统思维，在世界上首次提出了“基因致病潜力（Pathogenic potential of genes）”这一概念。

考虑基因本身没有致病性，其所编码的蛋白质是人体正常功能的基础。只有当基因发生突变，基因功能异常使得蛋白质的功能受损甚至缺失时，才有可能致病。因此，基因的“致病潜力”是评价所谓“基因致病性”的基本出发点；同时还认为，基因的致病性还跟基因突变导致的功能改变类型有关。

基因突变可以产生不同的功能变化，有的改变（功能型）是不致病的。由此，廖卫平教授创造性地提出了一个新的术语——致病功能型（Funotype），并提出具有明确的基因型-功能性-临床表型相关性是基因致病性评估中一个重要的组成部分。

通俗地理解，即基因突变可以产生特定的功能型，而相应特定的功能型可以导致临床特定的疾病类型。例如，I型钠通道基因SCN1A突变可以导致钠通道功能丧失，临床通常表现为难治性重症癫痫类型——Dravet综合征；而功能增加型SCN1A突变则导致的是轻型癫痫——全面性癫痫伴热性惊厥附加症。功能增加型的SCN8A基因突变是致病的，而功能丧失型的SCN8A突变可能就不具有致病性。

此外，廖卫平教授研究团队还发现，现有报道的基因不一定都是真正致病的。本研究总结了74个目前报道的癫痫性脑病基因，其中具有明确致病性的只有24个，27个为可能致病，另外23个则可能不致病。

哪些基因致病，哪些突变与疾病有关，是目前临床医生面临的一个棘手问题，也是重要的科学问题。廖卫平教授“基因致病潜力评估指南”的提出，为临床医生判断基因致病性提供了便捷的评估工具，并为临床个体化精准医疗、遗传咨询提供了理论指导依据。

（转化医学网360zhyx.com）