肿瘤免疫治疗生物标志物:四大值得关注的趋势

标准化和验证有效的生物标志物可以检测免疫治疗的疗效，辅助确定从现有治疗获益的患者。然而，恶性肿瘤的内在特征，如异质性，可塑性和多样性为生物标志物的发展带来了新的挑战。随着研究人员在肿瘤免疫治疗生物标志物研发方面不断取得进展，以下四个趋势值得关注。

应用最新技术研发生物标志物

目前已经发现成千上万个生物标志物，但是仅有一小部分作为FDA批准药物的验证基因组生物标志物，并且没有一种成为体外伴侣诊断试剂。为了在临床上更有效，预测性生物标志物必须具有“临床效用与分析和临床效力”。许多组织已经发布了验证诊断检测指南，这些指南对分析敏感性，特异性，可重复性和检测稳健性做了相关推荐。

生物学数据向预测性或预后生物标志物转化因许多宿主和肿瘤相关因素而变得复杂，这些因素会影响肿瘤与免疫系统之间复杂的相关作用。新基因组学和蛋白质组学技术与先进的生物信息学工具相结合，可以同时分析数千种生物分子。这些尖端技术有助于发现新的肿瘤特征，而这些肿瘤特征对于精准医学和个体化治疗的发展至关重要。

大量细胞计数法，全外显子组测序，基因表达谱分析和T细胞受体克隆测序技术仅仅是用于生物标志物研发的一小部分新工具和高通量技术。通过这些技术，可以使用单个样本来解决许多问题，但由此产生的数据数量和复杂性将引发新型分析挑战，并可能需要多学科专业知识进行解释。

验证PD-L1作为反应生物标志物

PD-L1是表达于许多细胞，如DC细胞的跨膜蛋白，在固有免疫和适应免疫中发挥关键作用。PD-1与PD-L1结合会抑制活化T细胞的正常功能。肿瘤细胞会表达PD-L1，从而共同选择PD-1/PD-L1的调节性机制，并抑制T细胞活化，使癌细胞逃避免疫系统的攻击。

治疗性抗体可用于阻断PD-1或PD-L1，并通过消除PD-L1对细胞毒性T细胞的抑制性作用来恢复宿主抗肿瘤免疫力。因此，确定能够预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应的生物标志物对于识别PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂最佳反应人群至关重要。

临床研究中，免疫组织化学被用于检测肿瘤细胞上PD-L蛋白的表达，以及评估其与PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂反应的相关性。目前，FDA批准的唯一诊断伴侣为PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-用于筛选pembrolizumab治疗的患者。

然而，PD-L1阴性是不可靠的，并且检测结果可能因抗体，测定或组织样本而异。肿瘤异质性，低表达以及诱导基因也可能导致抽样误差或假阴性。另外，截至目前，关于既往治疗影响肿瘤微环境的机制尚属未知。根据最新PD-L1表达免疫组织化学检测和细胞评分方法的对比分析，在应用替代测定读取特定治疗相关PD-L1临界值前需要更多探索数据。目前，PD-L1 IHC阳性仍然是一种不完全反应生物标志物，不能作为筛选PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者的确定性生物标志物，因此，可能还需要更复杂的多组分预测性生物标志物系统来改进患者选择。

将TMB与反应率联系起来

大量研究已经探究了TMB与肿瘤免疫治疗反应之间的关系。DNA测序可用于确定肿瘤获得性突变数量，TMB通常指遗传物质特定区域中的突变数目。TMB作为生物标志物的潜在原理为高TMB肿瘤细胞可能具有更多新抗原。这些新抗原可被T细胞识别来刺激肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答。因此，高TMB可能与免疫治疗反应正相关。

2017年世界肺癌大会上，研究人员公布了CheckMate-032的数据。CheckMate-032是一项正在进行的I/II期开放标签试验，比较了nivolumab单药与nivolumab+ipilimumab治疗晚期SCLC患者的疗效。数据显示，不论治疗组，高TMB患者较低TMB患者结果更好。此外，接受联合治疗的高TMB患者较单药治疗患者具有更高的反应率和1年生存率。总之，这些结果说明，TMB可以作为nivolumab治疗（包括单药和联合治疗）的生物标志物。

利用肿瘤微环境指导治疗发展

肿瘤微环境包括肿瘤内存在的细胞微环境，如周围脉管系统，免疫细胞，成纤维细胞，炎症细胞，信号传导分子和细胞外基质。最新，研究人员尝试通过肿瘤微环境确定遗传改变是否可以指导肿瘤免疫治疗的设计。不同于预测性或预后生物标志物，免疫靶标可能与治疗反应不相关，但可能有助于指导新肿瘤免疫治疗方案的研发。

一项将RAS基因突变作为免疫靶标生物标志物的研究中，57名携带RAS基因突变的晚期实体瘤患者接受了肿瘤自体多肽疫苗和白细胞介素-2，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或二者治疗。大多数患者产生了抗原特异性免疫应答，但仅1名患者产生了有效肿瘤消除免疫力。通过这一结果，研究人员发现，RAS突变型结肠癌患者的调节性T细胞显著扩增。

RAS突变诱导分泌高水平IL-10和转化生长因子β1。Treg诱导通过构建抑制性肿瘤微环境支持肿瘤免疫逃逸，这说明，在肿瘤疫苗基础上引入Treg制剂可能改善RAS突变型肿瘤患者的治疗疗效。

总结

免疫治疗是肿瘤治疗的革命性转变，并且正在不断扩大肿瘤患者的治疗范围。然而，它并不是一种万能的解决方案，目前我们急需探索预测性和预后生物标志物来深入理解肿瘤与免疫系统之间复杂相互作用，进一步确定疾病每一阶段的正确个体化治疗方法。运用生物标志物辅助治疗选择以及设计治疗组合将是肿瘤治疗的下一个划时代改变。

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