癌症基因组学重大突破!再次发现恶性胶质瘤关键致病基因

研究首次发现了两种新的胶质母细胞瘤分子分型，从而完成了TERTp^WT-IDH^WT（TERT启动子野生型-IDH野生型）胶质母细胞瘤基因图谱的绘制。该突破性发现有望开发针对致死性脑肿瘤的靶向疗法，令更多患者受益。

图：成人弥漫性胶质瘤整体分子分型中胶质母细胞瘤的新基因亚型

胶质母细胞瘤是成年人最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。尽管有积极治疗，但中位总生存期小于15个月。对其基因谱的解析和分子分型的发展，为提升胶质母细胞瘤的临床治疗水平、改善预后提供了重要的支撑。

完成胶质母细胞瘤基因图谱的完整绘制

作为脑胶质瘤分子分型研究的开拓者，2008年至2009年，阎海教授团队及合作者首次发现了IDH1/2基因突变在脑胶质瘤中的重要作用，成果分别刊登于《科学》和《新英格兰医学杂志》；2013年，他又发现TERT启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素，可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据，成果刊登于PNAS。后续研究显示， IDH基因的突变和TERT启动子的突变可对大约80%的胶质瘤患者进行分子分型。

基于此，2016年，阎海教授受世界卫生组织邀请，参与编写新版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南，引入IDH1/2等脑肿瘤分子分型标准，这是人类历史上第一次将分子分型纳入脑肿瘤诊断金标准。紧随其后，泛生子开展科研成果的临床转化，并于2018年推出国内唯一获批适用于胶质瘤的泛生子IDH1/TERT 基因检测试剂盒。

然而，仍有20%左右的胶质瘤患者无TERT启动子、IDH突变和1p19q缺失，而这类患者通常预后最差，这部分肿瘤被命名为TERTp^WT-IDH^WT胶质母细胞瘤，或者叫做三阴性胶质瘤，它们没有成熟的遗传生物标记物，也就无法通过客观的生物标记物进行分型。

在2018年发表的最新研究中，阎海教授及其合作者首次通过全基因组测序绘制了TERTp^WT-IDH^WT的基因谱。

图：TERTp^WT-IDH^WT胶质母细胞瘤体细胞编码改变的突变图谱

研究者发现，TERTp^WT-IDH^WT肿瘤实际上由端粒维持相关的两个亚群组成，即SMARCAL1的失活突变导致的端粒延长，和TERT上游染色体重排导致的端粒激活。根据这两种新发现的端粒维持相关的机制，可以将TERTp^WT-IDH^WT肿瘤分为两个分子亚型。即TERT结构重排导致的端粒酶阳性亚型（IDH^WT -TERT^SV）和ATRX或SMARCAL1突变导致的ALT阳性亚型（IDH^WT -ALT）。

图：在TERTp^WT-IDH^WT胶质母细胞瘤中SMARCAL1和ATRX的失活性突变以及TERT上游的重排十分常见，并且与不同的端粒维持机制有关

该项研究继发现IDH突变和TERT启动子突变后，基本完成了胶质母细胞瘤基因图谱的绘制，基于这一发现，胶质母细胞瘤的分子分型判断标准将会进行更新。对肿瘤分子机制的研究不仅是人类对疾病发生机制更深入的探索，同时可以转化到临床，为患者带来希望和福音，这是泛生子的使命和初衷。

另外，研究者在较年轻的TERTp^WT -IDH^WT胶质母细胞瘤成年患者中发现，BRAF基因存在高频突变，这为针对BRAF V600E/MEK的靶向药物的使用提供了依据。

但肿瘤的逃逸和生存机制同样困扰着我们，对此阎海教授表示：“即使被锁定，肿瘤细胞往往也会狡猾地进行伪装或变化。因此，研究这种逃逸和生存的机制，对于肿瘤的药物研发具有重大意义。而我们需要更多的了解肿瘤突变基因的信号通路，来探寻这些机制的原理，从而找到对付这种机制的办法。”

（转化医学网360zhyx.com）