“红颜杀手”三阴性乳腺癌很可怕吗？

本文汇总了2018年以来关于三阴性乳腺癌的化疗方案、内分泌治疗、靶向联合治疗等方面的最新研究进展。

乳腺癌被称为“红颜杀手”，目前有三种主要类型：激素受体（HR）阳性/HER2阴性、HER2阳性和三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌多见于绝经前年轻患者，占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌，因此常规乳腺癌治疗手段中的内分泌治疗及HER2靶向治疗等方法都不可取，加之此类乳腺癌组织学分级及侵袭性高等，预后效果更加不如人意，因此成为近年来三阴性乳腺癌研究的重点。

三阴性乳腺癌治疗对放化疗敏感，但预后及耐药仍是问题。研究人员一直在寻求更多有效的化疗方案及新型药物。本文汇总了2018年以来关于三阴性乳腺癌的化疗方案、内分泌治疗、靶向联合治疗等方面的最新研究进展。

新辅助化疗

目前普遍认为BRCA突变的三阴性乳腺癌可能对铂类特别敏感，新辅助化疗已经成为三阴性乳腺癌（TNBC）标准治疗方案之一，但是患者对新辅助化疗的反应差异大，因此需要一些特异性的疗效预测标志物。

2018ASCO年会上报告了一项研究：转移性三阴性乳腺癌一线治疗的选择上，顺铂联合吉西他滨（GP）在客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面优于紫杉醇联合吉西他滨（GT），这已在之前的CBCSG006研究（Lancet oncol，2015）中得到证明。该研究且表明gBRCA1/2和胚系HRD突变是三阴性乳腺癌一线选择含铂两药方案的有效标志物。

联合治疗

三阴乳腺癌是乳腺癌分型中发生BRCA突变最多的一个分型。针对BRCA突变的靶向药物可以用于治疗部分三阴乳腺癌患者。5月7日，美国的FDA已经受理PAPR抑制剂talazoparib（奥拉帕里，Lynparza）的新药申请，且授予优先审批的资格，主要针对遗传性的BRCA基因突变阳性，但HER2阴性的局部晚期或者转移性乳腺癌治疗。

今年的ASCO年会上，一项二期的临床实验结果显示PARP抑制剂Zejula （Niraparib 尼拉帕尼）联合Keytrude（Pembrolizumab，贝博利珠单抗）治疗转移性的三阴乳腺癌患者，取得了阶段性的结果。在这项研究中，疾病缓解率达到了29%，并且对于携带BRCA突变的患者中，疾病缓解率高达67%。截止试验统计结束，54名入组的患者中，有9名没有进行基因检测或者为不明确的基因突变，12名明确携带BRCA突变，39名患者曾经接受过新辅助治疗。且22名患者曾经接受过铂类化疗；筛选出41名患者的疗效可以作为参考，3名患者（7%）得到了疾病的完全缓解，10名（22%）得到部分缓解，这13位得到缓解的患者中有10位是持续缓解，且他们已经接受超过6个月的治疗。至今，还有11名患者仍然在接受这个联合治疗。这一系列的数据表明，无论是否突变或者曾经铂类暴露，免疫药物联合靶向药物的疗效是值得肯定的。

2018年6月7日，《美国医学会杂志》肿瘤学分册在线发表德克萨斯大学MD安德森癌症中心的单组非盲二期研究报告，评估了潘尼妥木单抗＋新辅助化疗对HER2阴性原发性炎性乳腺癌患者的安全性和有效性【1】，结果发现可使HER2阴性激素受体阳性、三阴性炎性乳腺癌患者的病理完全缓解率分别达到14%、42%，治疗相关血液和皮肤毒性反应明显但是短暂，并且无治疗相关死亡。因此，潘尼妥木单抗＋新辅助化疗治疗HER2阴性原发性炎性乳腺癌效果显著，尤其对于三阴性炎性乳腺癌患者。

内分泌治疗

三阴性乳腺癌尽管雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性，不过有国外研究表明10%—35%的三阴性乳腺癌患者会表达雄激素受体，因此这类患者可能从雄激素受体抑制剂治疗中获益。JCO近期发表了一篇Enzalutamide for the Treatment of Androgen Receptor-Expressing Triple-Negative Breast Cancer.的文章【2】，研究了Enzalutamide治疗局部晚期或转移性雄激素受体阳性三阴性乳腺癌患者的抗肿瘤活性及安全性。该研究通过免疫组化分析乳腺癌组织中雄激素受体表达，雄激素受体染色＞0%则认为是阳性。患者每天接受Enzalutamide 160mg治疗直至出现疾病进展。结果表明Enzalutamide在晚期雄激素受体阳性三阴性乳腺癌患者中具有临床活性且耐受性良好。

老药新用

在一项最近发表在《Journal of Clinical Investigation》上的研究中，梅奥诊所的研究人员发现了FDA批准的一种用于治疗骨骼增生异常综合征的药物--地西他宾也许可以治疗三阴性乳腺癌【3】，研究人员发现，药物地西他滨（decitabine）可以显著抑制三阴性乳腺癌的生长，此外，这种药物还可以抑制耐受化疗的肿瘤，不过这取决于DNA甲基化转化酶，但只在很少部分肿瘤中才会表达。当这些移植模型中存在DNA甲基化转化酶时，较低剂量的地西他滨（decitabine）可以抑制三阴性乳腺癌生长，从而降低毒副作用，允许更长时间使用药物，有助于提高药物疗效。研究人员还表示他们正在计划一项叫做BEAUTY2的前瞻性临床试验研究地西他滨的影响，主要聚焦于对化疗产生耐药性的三阴性乳腺癌女性患者。

结语

三阴性乳腺癌的治疗是当前乳腺肿瘤界关注的热点与难点，在化疗的精细化方面取得了一定的进展，最佳化疗方案还需继续优化，例如铂类化疗药物联合运用，靶向治疗以及雄激素受体的研究等方向，未来还需更多的治疗策略和药物，从而实现个体化治疗。

参考资料：

【1】Safety and Efficacy of Panitumumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With Primary HER2-Negative Inflammatory Breast Cancer

JAMA Oncol. 2018 Jun 7. 【Epub ahead of print】

【2】Tiffany A.Traina,Kathy Miller,et al.Enzalutamide for the Treatment of Androgen Receptor-Expressing Triple-Negative Breast Cancer.JCO. January 26 2018 doi:10.1200/JCO.2016..71.3495

【3】Liewei Wang et al.DNA methyltransferase expression in triple-negative breast cancer predicts sensitivity to decitabine.J Clin Invest.2018.https://doi.org/10.1172/JCI97924.

（转化医学网360zhyx.com）