【39】基因治疗行业深度报告:从癌症到罕见遗传病

第一部分：介绍基因治疗的定义、发展历程、主要的分类，包括体内和体外基因疗法；

第二部分：详细介绍基因治疗在肿瘤领域的应用，主要是通过体外基因改造、培养T细胞，以CAR-T或TCR-T的形式，重新回输到体内，攻击癌细胞。CAR-T技术目前相对成熟，领先公司包括诺华、Kite等；TCR-T在实力瘤领域被寄予厚望，代表公司有Adaptimmune Therapeutics、Medigene等；

第三部分：详细介绍基因治疗在罕见遗传病领域的进展，除了已获批的Luxturna，其他领先的基因治疗产品包括：BioMarin针对血友病A的BMN270，AveXis针对脊髓型肌肉萎缩症的AVXS-101等；

第四部分：展示了我国基因治疗发展现状，CAR-T技术关注度最高，多家公司致力于该技术的研发，代表公司有南京传奇、恒润达生、科济生物、博生吉等。基因治疗在罕见病领域的应用，由于我国政策、医保覆盖等原因，还处在比较早期的阶段。

第五部分：展望未来，基因治疗作为一种新兴的生物科学技术，尤其是伴随着基因编辑技术的兴起，给癌症以及罕见病患者带来了新的希望。在我国，面对着竞争日趋激烈的CAR-T领域，创始人背景、科研实力、技术路径、靶点的选择、CAR-T的质量控制、工艺的稳定性等多方面因素将决定未来谁有可能胜出。

目录

一、基因治疗的发展历程和分类... 1

1.1基因治疗近三十年的发展历程：从兴起，低潮再到重新崛起... 1

1.2基因编辑技术的进步助力基因治疗... 3

1.3基因治疗的分类

二、基因治疗在癌症领域的主要应用：CAR-T和TCR-T.. 5

2.1 CAR-T：肿瘤免疫治疗的热门技术... 5

2.2 CAR-T疗法的代表公司：诺华... 6

2.3 TCR-T：有望在实体瘤领域突破的肿瘤免疫疗法... 7

2.4 TCR-T的代表公司：Adaptimmune Therapeutics

三、基因治疗在罕见病领域的应用：眼科、血友病、神经遗传性疾病等... 10

3.1基因治疗在眼科领域的应用，代表公司Spark. 10

3.2基因治疗在血友病领域的应用，代表公司：BioMarin. 11

3.3基因治疗在神经遗传性疾病的应用，以及代表公司AveXis12

3.4基因治疗在其他罕见遗传病领域的应用

四、我国基因治疗领域的发展... 14

4.1 Car-T：我国基因治疗的热门领域... 14

4.2我国基因治疗在罕见病领域：起步较晚、进展较慢

五、总结和未来展望

一、基因治疗的发展历程和分类

1.1基因治疗近三十年的发展历程：从兴起，低潮再到重新崛起

基因治疗：广义的基因治疗包括所有纠正、修复DNA缺陷的方法，从而达到疾病治疗的目的。早在上世纪90年代，科学家们已开始这样的尝试。上世纪90年代，四岁的阿香提患有重症联合免疫缺陷病（SCID），这是一种因为腺苷脱氨酶的基因缺陷导致的免疫系统几乎崩溃的罕见遗传病。美国的安德森医生和其他合作者，从阿香提体内提取白细胞，将正常的腺苷脱氨酶导入这些细胞，然后把基因改造后的白细胞重新输入病人体内，手术后的阿香提体内生产出了正常的腺苷脱氨酶。

阿香提的成功案例点燃了人们对于基因治疗的热情，之后多个国家多个科学家迅速投入到基因治疗的浪潮之中，很多人认为基因治疗的时代已经来临，一直到1999年，18岁的杰西在一项基因治疗临床试验中因为病毒载体引起的剧烈免疫反应不幸去世，给科学家们敲响了警钟，让人们重新审视基因治疗这项技术。

在此之后，基因治疗又出现了几例临床试验的失败，这些失败让基因治疗陷入了低潮期。一直到最近几年病毒载体安全性和有效性的不断改进，基因编辑技术的兴起等，基因治疗热度渐升。

2017年，更是被认为是基因治疗的突破之年，在这一年，两款CAR-T产品问世，同时来自Spark公司的具有跨时代意义的眼部罕见病基因治疗产品Luxturna获批在美国上市。从全球范围来看，目前获批的基因治疗产品主要有以下：

表1：全球范围内获批的主要基因治疗产品

资料来源：Pharmaprojects；注：欧盟把Imlygic列为一款基因治疗产品，但是美国FDA不认为这是一款基因治疗产品

图1：1995-2016年积极开发的基因治疗项目的数量

资料来源：Pharmaprojects（June 2016）

图1展示了1995年-2016年之间全球积极开发的基因治疗项目的数量，从2012年左右，积极开发的基因治疗的项目数量呈指数级提升，并在2016年达到了约500例，由此可见基因治疗行业经历了寒冬逐渐迎来曙光，并且发展迅速。

1.2基因编辑技术的进步助力基因治疗

基因编辑技术的突破也在一定程度上力推基因治疗的发展，其中人工核酸内切酶介导的基因组编辑技术，主要包括三种：ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas9技术。和传统基因工程中的病毒载体相比，基因编辑技术提供了一个精准的“手术刀”进行基因的增加，减少以及修改。尤其是以CRISPR/Cas9技术为核心的三大基因编辑公司：Editas Medicine，CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics，陆续登陆美股，且这三大基因编辑公司均致力于基因治疗产品的研发，虽然目前还是在非常早期的阶段，但是给基因治疗未来的发展带来很多希望。

表2：美国主要基因编辑公司介绍

资料来源：Editas Medicine，CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics公司公告；注：截止日期20180622

1.3基因治疗的分类

基因治疗按照治疗方式，主要分为两大类：

1）体内基因治疗（In Vivo Gene Therapy）：直接向血液或者目标器官中注射携带所需基因的载体。例如，Spark公司的Luxturna属于该类型；

2）体外基因治疗（Ex Vivo GeneTherapy）：把患者的细胞从体内移出，通过在体外对于细胞进行基因改造，重新输入至患者的体内，例如体外基因改造对造血干细胞，以Bluebird在研的用于治疗镰刀型贫血症的基因治疗产品LentiGlobin为代表，或者对免疫T细胞的基因改造，包括CAR-T，TCR-T等。

基因治疗按照治疗领域分类，又可以细分为癌症，单基因罕见遗传病，心血管疾病，传染病等。同时根据Pharmaprojects在2016年的报告，癌症和罕见病是当前基因治疗临床研究最多的两个领域，如下内容将详细介绍这两个领域的基因治疗现状和前景。

图2：在研的基因治疗数量（按照疾病分类）

资料来源：Pharmaprojects(June 2016)

二、基因治疗在癌症领域的主要应用：CAR-T和TCR-T

目前基因治疗在肿瘤领域的应用，主要是通过在体外基因改造T细胞，通过CAR-T或者TCR-T的形式，再把基因改造后的T细胞回输到患者体内，让改造后的T细胞攻击癌细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。

2.1 CAR-T：肿瘤免疫治疗的热门技术

CAR-T（ChimericAntigen Receptor T-Cell），中文全称叫做嵌合抗原受体T细胞。简单地说，是通过基因改造技术，在T细胞（人体内一种重要的免疫细胞）上加入一个嵌合抗原受体，其主要是由胞外抗原结合区、跨膜链接区和胞内信号区三个部分组合，从而让免疫T细胞不仅能够特异性地识别癌症细胞，同时可以激活T细胞杀死癌症细胞。CAR-T技术治疗癌症的过程，主要是四个步骤：1）T细胞的收集、活化；2) T细胞的体外基因转导：通过基因工程技术，让CAR嵌合到T细胞上；3）构建好的CAR-T细胞的体外增值培养；4）CAR-T的回输和患者的观测。

图3：CAR-T细胞治疗流程

资料来源：National Cancer Institute

尽管CAR-T的理论由来已久，上个世纪90年代就有科学家提出，但是在过去的几年中，CAR-T技术突飞猛进，尤其是在2017年美国FDA批准了两款CAR-T治疗方案，分别是来自诺华和Kite（现在已经被Gilead收购）的Kymriah和Yescarta（如表1），除此之外，全球还有多家公司致力于CAR-T领域，代表公司包括：Juno（现已被Celgene收购）、Bluebird、Cellectis等。

2.2 CAR-T疗法的代表公司：诺华

早在1999年， Dr. Carl June和其团队在宾夕法尼亚大学已展开CAR-T研究。经过了十几年的努力，2012年，诺华宣布和和宾夕法尼亚大学合作，共同研发和商业化CAR-T免疫疗法，其中就包括了CTL019：一款以CD19为靶点的CAR-T肿瘤免疫疗法。同时在2012年，患有急性淋巴细胞白血病的美国7岁女孩艾米丽接受该CAR-T疗法，成为了世界上首个接受CTL019治疗的患者，艾米丽的癌症至今也没有再复发。

2017年8月，诺华宣布CTL019（商品名：Kymriah）获FDA批准用于25岁以下难治或者复发的B-细胞急性淋巴细胞白血病，也是全球第一款获批上市的CAR-T，其获批主要是基（转化医学网360zhyx.com）