Cell Metabolism丨胡泽平组报道小细胞肺癌亚型中的新型代谢重编程通路

肺癌是一种非常常见的恶性肿瘤，其发病率和致死率在男性中一直位居恶性肿瘤之首。一般来讲，肺癌主要分为小细胞肺癌（约占15-20%）和非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC）两大类【1】。小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）具有恶性度高和侵袭性强等特点，目前的治疗以放疗和化疗为主，初治缓解率较高，但是极易产生继发性耐药【2】。代谢异常是肿瘤的特征之一，深入探究SCLC的新型代谢机制将有助于寻找潜在治疗靶点和新药研发。

ASCL1（Achaete-scute homolog-1）是神经内分泌发育过程中非常重要的转录因子，小细胞肺癌可分为ASCL高表达亚型和ASCL低表达亚型，然而不同亚型的具体代谢特征目前仍不清楚。

6月29日，来自清华大学药学院胡泽平课题组与美国德克萨斯大学西南医学中心HHMI研究员Ralph J. DeBerardinis课题组合作在Cell Metabolism上发表题为Inosine monophosphate dehydrogenase dependence in a subset of small cell lung cancers的研究论文，揭示了小细胞肺癌亚型的新型代谢重编程通路。该研究首次报道了ASCL1低表达小细胞肺癌亚型中的新型代谢重编程通路，为该亚类肿瘤的临床治疗提供了新的思路。

在这项研究中，研究人员运用代谢组和转录组等多组学研究手段，首先对小细胞肺癌细胞系，继而对基因工程小鼠和临床原发肿瘤组织等进行分析。研究发现了ASCL1低表达的小细胞肺癌细胞中嘌呤核苷酸的含量显著上升，同时伴随嘌呤合成通路中相关基因，特别是嘌呤合成途径中的关键限速酶—次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH）的表达显著上调。代谢流分析结果显示，嘌呤合成途径的反应速率显著增加。

进一步的机制研究表明，ASCL1低表达的小细胞肺癌伴随了致癌基因MYC高表达，MYC作为转录因子通过激活IMPDH的转录从而促进了嘌呤合成速率。研究发现，在裸鼠移植瘤模型和肿瘤细胞中，抑制IMPDH能够降低ASCL1低表达的小细胞肺癌细胞和肿瘤组织的生长速度，提示IMPDH是一个潜在新型药物靶点。

该项研究工作首次揭示了ASCL1低表达的小细胞肺癌亚型中的新型代谢重编程通路，为小细胞肺癌的临床治疗提供了新靶标和新策略。据悉，目前研究人员正在进一步进行抑制IMPDH在小细胞肺癌化疗耐药性中的功能研究。

该论文的第一作者为Fang Huang博士，通讯作者为胡泽平研究员和HHMI 研究员 Ralph J. DeBerardinis教授。

胡泽平课题组介绍：主要研究领域为功能代谢组分析与精准治疗，重点方向是以先进生物质谱为平台，发展高效、精准的代谢组分析技术（包括代谢组学和基于稳定同位素示踪的代谢流分析）；基于此，结合转录组学和分子生物学等技术，揭示疾病（癌症、肥厚型心肌病）、干细胞、抗癌药物（化疗药、靶向药和免疫治疗药物）耐药性的代谢分子机制，并针对其代谢漏洞发现相应的新型药物或联合用药分子靶标；发掘基于机制研究的功能性生物标志物，用于肿瘤早期诊断与抗癌药物疗效预测；在患者中进行药物代谢组学（pharmaco-metabolomics）临床研究，以促进药物研发和实现精准治疗等。

参考文献：

1、Gridelli, C., Rossi, A., Carbone, D. P., Guarize, J., Karachaliou, N., Mok, T., ... & Rosell, R. (2015). Non-small-cell lung cancer. Nature Reviews Disease Primers, 1, 15009.

2、Demedts, I. K., Vermaelen, K. Y., & Van Meerbeeck, J. P. (2010). Treatment of extensive-stage small cell lung carcinoma: current status and future prospects. European Respiratory Journal, 35(1), 202-215.（转化医学网360zhyx.com）