这种病毒离用于治疗脑癌,只差基因编辑这一步!

脑胶质瘤是人中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤之一，根据 WHO 分级可以分为 4 级，其中 III-IV 级称为恶性脑胶质瘤。尽管近年来医疗手段的不断进步，恶性脑胶质瘤的治疗情况依然没有得到明显的改善。患者诊断后存活时间一般短于 20 个月，复发后的存活时间更是短于 12 个月。因此，寻找治疗恶性脑胶质瘤的有效方法迫在眉睫。

近日，一个杜克大学研究团队发表在New England Journal of Medicine 的临床二期研究给恶性脑胶质瘤患者们带来了福音。这个团队没有沿着常规的思路开发化学药物，反而思路奇特，竟将病毒作为“药物”用在患者身上。他们使用的病毒是脊髓灰质炎病毒，这种病毒会侵犯中枢神经系统，损害脊髓前角运动神经细胞，导致肢体松弛性麻痹，引起脊髓灰质炎。那这么危险的病毒怎么能用于临床治疗呢？

原来，研究人员使用的是一种基因改造过的脊髓灰质炎病毒（PVSRIPO），它和正常的病毒相比，致病基因被较为安全的鼻病毒的某段基因替换，对正常细胞没有致病力。

图 | 3 型脊髓灰质炎病毒衣壳（wikipedia）

脑胶质瘤细胞等多种恶性肿瘤细胞以及抗原递呈细胞的表面都高表达 CD155，而脊髓灰质炎病毒能够特异性识别肿瘤细胞和免疫细胞表面的 CD155。改造后的 PVSRIPO 仍然保留这种特性，因此可实现肿瘤细胞杀伤并激活免疫系统作用。

最后，研究人员通过颅内注射直接向胶质瘤组织递送了病毒。

在 2012 年至 2017 年间，研究人员总共试验了 61 位患者，平均生存期为 12.5 个月，而用传统方法治疗的对照组患者的平均生存期为 11.3 个月。但治疗时间长达两年以上时，两组的生存率差异更明显。根据数据，24 个月后，PVSRIPO 组患者的生存率为 21%，对照组则为 14%。三年后，PVSRIPO 组生存率为 21%，对照组仅是 4%。PVSRIPO组参试者中甚至有两位存活六年以上，还有一位五年以上。

图 | PVSRIPO 组和对照组存活率的对比（图源：NEJM）

但是这种疗法也并非完全安全，剂量增大时，患者会出现多种不良反应，包括疲劳，步态不稳，认知紊乱，言语困难，头痛，感觉异常，锥体束征，癫痫等。因此研究人员探索了多个剂量，发现 level 1 和 level 2 在保持有效性的同时，副作用最小。其中 level 1 的剂量是指 108 50% TCID50，level 2 的剂量是指 3.3×108 TCID50（TCID，Tissue culture infective dose, 半数组织培养感染剂量）。不同剂量产生的副作用记录见下图。

图 | 不同剂量引起患者不良反应的记录（图源：NEJM）

这项研究发表后立刻引起了巨大的反响，其中来自杜克大学普雷斯顿-罗伯特-蒂奇脑肿瘤中心的退休教授 Dr. Darell Bigner 说：“我从事这个领域已经有 50 年了，但是还是头一次看到这样令人振奋的发现。存活两年以上的患者病情已经出现明显的缓解，我们相信他们的情况将继续好转。”

加州大学圣地亚哥分校的神经外科主任兼脑肿瘤研究中心主管 Mitchel Berger 称赞道：”该研究取得的成果让我们非常兴奋，这实在太惊人了。”

波士顿达纳法伯癌症研究所的临床主管 Dr. David Reardon 也对杜克大学团队的研究结果做出了肯定：“对于无药可救的患者而言，他们迈出了的一步非常重要。”

但是，这项研究也有它的不足之处，例如一些肿瘤医生认为 PVSRIPO 组和对照组的结果对比是不合理的，因为对照组的数据并不是和 PVSRIPO 组同时进行的，而是根据文献调研来的数据。

此外，该团队的研究人员强调，这项研究目前还是处在早期试验阶段，仍需要更多后续研究来证实这种疗法确实有效。杜克大学的神经肿瘤学家 Annick Desjardins 对此表示赞同：“尽管我们确实看到患者的存活时间确实延长了，这是非常难得的。但是我们必须要谨慎。”他还补充道：“我很担心每一位患者以及患者的家人会误认为这种疗法将是所有恶性脑胶质瘤患者的救星，但是不幸的是，它只对少数患者有效。”

目前，杜克大学的研究团队正在进行 PVSRIPO 和贝伐单抗联合治疗的研究，后者是一种可以上调免疫功能的检查点抑制剂。接下来，他们还计划进行其他药物联用的研究。

除此之外，研究人员计划将新疗法的应用范围扩大，比如用在脑肿瘤儿童患者，黑色素瘤以及乳腺癌患者身上。Berger 说：”我们相信，随着研究的深入，这个发现将越来越有意义。”（转化医学网360zhyx.com）