从全球精准医疗进展看未来投资机会

01

全球精准医疗进展

自2015年美国前总统奥巴马提出“精准医学计划”后，精准医疗概念迅速席卷全球，近年来更呈逐年加速趋势，各种新技术、新产品不断出现。

基因测序的成本进一步降低至100美元，解读效率进一步提升。

2017年1月，基因测序行业巨头美国Illumina公司推出全新测序仪，将个人基因组测序成本降低至100美元。同时，Illumina公司与IBM公司旗下的沃森健康（Watson Health）正式结盟，利用人工智能简化基因组数据解读的流程并将其标准化。双方通过新一代测序解决方案TruSight Tumor 170帮助没有靶点药物可用的患者寻找治疗药物，检测多达170个基因的变异，更快速和全面地诠释相关数据，可以将科学家一个多星期的工作简化到几分钟。

消费级层面的基因测序市场开始正式启动。2017年4月，美国基因测试公司23andMe针对10种疾病风险的个人基因组服务遗传健康风险（Genetic Health Risk，GHR）测试成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个消费级基因测序产品。

这一许可意味着消费者今后不再需要医生的处方，就可以直接申请和购买23andMe公司的遗传病检测。只要符合FDA在安全性与有效性方面的要求，23andMe公司就能直接向消费者出售类似的消费级测序产品，而不必再次进行上市前审查。

基于第二代测序（NGS）的肿瘤基因检测平台及多生物标志物的伴随诊断获批。2017年11月15日，FDA正式批准了纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心的癌症基因检测分析平台MSK-IMPACT用于肿瘤基因检测，这是一个更加全面的癌症测序技术，可以在多种癌症中识别更多数量的基因突变（生物标志物）。

MSK-IMPACT可以快速检测与癌症相关的468个独特基因上的所有蛋白质编码突变、拷贝数变异、启动子突变以及结构重排。不同于常规检测，MSK-IMPACT适用于任何肿瘤类型。

2017年6月23日，FDA批准了首个基于NGS技术的伴随诊断。这个来自赛默飞公司的检测方法Oncomine DX Target Test，可以通过分析一组基因，预测患者对3种非小细胞肺癌疗法的反应。

2017年11月30日，FDA宣布批准新一款基于NGS技术的癌症体外诊断产品——F1CDx，用于检测324个基因的遗传变异。值得注意的是，F1CDx是首个可针对所有实体瘤进行全面基因组分析的平台，通过与之前FDA批准的伴随诊断测试相比较，F1CDx准确率达94.6％。

以液体活检技术为代表的肿瘤无创检测逐步得到认可。

2017年6月27日，《科学美国人》与世界经济论坛联合发布了2017年全球十大新兴技术，液体活检技术荣登榜首。目前，液体活检相对成熟的方向是检测循环肿瘤DNA（ctDNA）。2017年8月11日，香港中文大学教授卢煜明的团队在《新英格兰医学杂志》发表论文，用2万多人的临床试验，证明了一种无创筛查鼻咽癌的有效方法，敏感性达97.1%，特异性达98.6%。同时，表观、miRNA水平的液体活检方面的研究也获得突破。

依照生物标志物进行区分的肿瘤治疗时代正式开启。

2017年5月23日，FDA加速批准了默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda用于治疗携带微卫星不稳定性高或错配修复缺陷分子特征，且不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童癌症患者。这是FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。这次Keytruda获批的意义，不仅在于扩大了Keytruda的治疗范围，更在于开启了癌症治疗的一个全新时代，首次体现了精准医疗“异病同治”的概念。

诺华制药获批全球首个CAR-T产品，免疫细胞治疗进入新时代。2017年8月31日，诺华制药宣布，FDA已经批准其突破性CAR-T疗法Kymriah，治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病。这是在美国境内FDA批准的首款CAR-T疗法。

2017年10月19日，FDA批准了凯特制药（Kite Pharma）的CAR-T疗法Yescarta上市，用于治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。这是全球首款获准上市的针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法，也是美国第二个获批上市的CAR-T疗法。

基因疗法现曙光，首款矫正基因缺陷的药物Luxturna提前获批上市。2017年12月19日，基因疗法先锋Spark Therapeutics公司的创新基因疗法Luxturna提前获得FDA的批准。Luxturna是首次用重组的腺相关病毒（AAV）运输的基因疗法，用于矫正基因缺陷引起的视网膜病变的患者。此疗法用AAV将健康的RPE65基因引入患者体内，让患者生成正常功能的蛋白来改善视力。这项批准比之前预计的早一个月，即将点燃基因疗法市场的热火。

02

中国紧跟发展步伐

在全球精准医疗取得突破性进展的同时，中国紧跟步伐，且在细分方向上有望领先全球。

从测序领域技术壁垒较高的上游来讲，富士康与华大基因两大公司合作，联手推动国产测序仪规模化应用。南方科技大学贺建奎教授团队成功研发出具有完全自主知识产权的第三代基因测序仪GenoCare，并已经获得备案并批量投产。

在我国，液体活检领域也呈现出蓬勃发展的态势。2017年，艾德生物首个伴随诊断ctDNA检测试剂盒获批，燃石医学和海普洛斯生物等多个ctDNA诊断处于临床阶段。

从治疗来讲，国内抗体药物起步较晚，目前仅有6个国产单抗药物被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，绝大部分单抗产品仍被进口垄断。不过，整体抗体药的研发呈加速趋势。

截至2018年3月，CFDA已受理264个抗体药物，其中信达和君实两家公司的PD-1以及复宏汉霖公司的利妥昔单抗注射液已经申请上市，另外多个单抗类似物处于Ⅲ期临床。未来几年，我国会有多个国产单抗药物上市。

目前，精准医疗已经成为中国资本追逐的方向。据不完全统计，2017年精准医疗方面的投资超过120亿元人民币，基因测序和靶向药是资本布局的重点，细胞治疗和基因治疗也成为资本追逐的热点。

03

未来的投资机会

如何把握住精准医疗的趋势和机会呢？让我们一起看看精准医疗未来可能的热点和投资机会。

●基因测序

人工智能联合基因数据分析、NGS在液体活检的广泛应用以及第三代测序的研发成熟将推动基因测序格局的变化。测序成本下降、解读效率提升以及技术的创新将推动基因测序步入快速发展轨道。预计2018年全球基因测序市场将达到117亿美元，中国市场在2020年将突破百亿元人民币。

测序成本进一步下降将急剧降低测序服务行业的进入门槛。过去单纯依赖测序服务的公司，存活将更加困难。数据库积累、数据的有效解读将成为基因测序领域的核心竞争力。针对海量的测序数据，未来人工智能将扮演重要角色，通过人工智能解读海量的基因数据将是未来3～5年发展的重要方向。此外，测序成本降低还将大大推动NGS在液体活检领域的应用，并有望使其逐步成为主流。

尽管第三代测序有测序速度快、所需DNA量少等优点，但也面临错误率高、纠错成本高及生物信息学分析软件不丰富等问题，商业化应用困难重重，预计在短时间内难有突破。

我国在政策上对基因测序的临床应用加以支持和引导。2016年，国家发展和改革委员会印发的《“十三五”生物产业发展规划》中明确提出，要实现基因检测能力（含孕前、产前、新生儿）覆盖出生人口50%以上。目前，在国内由于基因测序价格仍然高昂，短时间内进入医保的环境尚不成熟，但随着基因测序成本的进一步降低，未来几年内进入医保值得期待。

●消费级基因检测

中国的消费级基因检测市场，从规模和合规性来看，和美国有很大距离。美国领先的消费级基因检测公司的年检测量已经超过100万例，我国只有10万例左右。中国整体市场环境良莠不齐，存在质量滥竽充数和价格虚高等诸多问题，同时对用户的教育还远远不足。而消费级市场的打开，需要每一个环节的配合，无论是医生、监管、临床，还是消费者。

FDA对23andMe公司产品的批准，将对中国市场有促进作用，但预计还将有较长的路要走。首先，从FDA批准23andMe公司的项目来看，涉及的是非常基础的几个突变，还没有达到临床水平，需要质量的升级。其次，批准项目只是非常少的几个乳腺癌风险位点，众多基因和位点没有覆盖到，还需要更多的基因-表型数据来做支撑。再次，中国产品的推出要基于中国人群数据，像这次FDA批准的产品，实际上对亚洲人的参考价值很小，其检测的突变在亚洲人群里的概率非常低。第四，国内消费级基因检测的审批相信也会逐步推进，但因为这是一个全新的技术和应用模式，没有现成的审批途径和政策，CFDA应该会比较谨慎。

在基因检测成本快速下降、人们健康意识提升、消费升级三个大趋势下，消费级基因检测市场的成熟不再遥远。从目前来看，能够把消费级基因检测产品做到位的公司，随着标准数据的积累、用户和规模进一步扩大，有可能制定该细分疾病领域的标准，价值会进一步提升，就有机会能够脱颖而出。同时，建立良好的产品用户体验，建立品牌也至关重要。

尽管中国消费级基因检测仍然处于比较早期阶段，但消费级海量的市场潜力，仍然是非常值得提前做投资布局的。

●ctDNA应用

液体活检CTC尚不明朗，ctDNA晚期癌症应用继续值得投资，早期筛查可以提前布局。

液体活检中的CTC由于细胞量少、纯化难、培养难等诸多问题，标准方法没有建立，即使是国外获批的也寥寥可数，只有CellSearch、EpiproColon、Cobas EGFR，且存在较多问题。预计在未来几年，CTC的技术将快速更新迭代。目前，对于CTC投资判断尚不明朗。

ctDNA临床已经开始应用，主要用在检测肿瘤治疗药物反应、监测肿瘤耐药突变、评估手术效果等方面。ctDNA被写入了美国国家综合癌症网络和中国发布的肺癌指南，组织如果无法获取，液体活检可以作为补充。

到目前为止，大多数液体活检的研究都集中在晚期、转移性疾病的患者。对于癌症的早期筛查，目前ctDNA仍然有较大困难。当然，有些新的技术出现也非常值得关注。例如，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物工程系张鹍教授团队发表的肿瘤ctDNA液体活检与甲基化检测组合，以DNA中甲基化的CpG岛作为特定的检测标签，不仅可以检测癌症，还能确定肿瘤在体内的生长位置。这种方法为癌症早期诊断提供了新方向，值得关注。

●伴随诊断

未来，伴随诊断将会有两个发展方向：一个是打破“一种药物对应一种检测”的模式，可以对多种实体瘤中的基因突变信息进行检测；另一个是液体活检作为伴随诊断的重要手段，应用将越来越广泛。

●靶向药物

靶向药物仍是热点，未来几年靶向药物市场将持续增长。无论是抗体药还是小分子靶向药物，都是具有潜力的发展方向，各有优劣。发现并针对新的靶点设计药物才是未来发展的关键。除疾病直接靶点外，近两年非常火热的靶向肿瘤的免疫抑制抗原PD-1也揭示了不同的治疗思路。目前，中国针对靶向药物的研发取得良好进展，但存在热门靶点过于集中的现象，未来的市场竞争会很残酷。对于初创型的靶向药物研发公司，研发药物的靶点选择、团队的背景和既往的成功经验仍然是投资评估的重点。

●细胞治疗

细胞治疗的进展令人鼓舞，但在中国真正的商业化仍需较长时间。

2017年，CAR-T治疗取得了突破性的进展，令人欢欣鼓舞。但是，我们也需要清醒地看到，目前大多数CAR-T针对的是CD19这个抗原，而CD19只表达在B淋巴细胞上，只能治疗部分的血液性肿瘤，对于其他肿瘤是完全无能为力的。总体来讲，CAR-T对于实体瘤的治疗，挑战依然巨大。

同时，CAR-T细胞治疗技术的商业化道路的可行性必须考虑，患者是否有能力承担费用。尤其是当前采用的集中的T细胞制造中心是否可以考虑去中心化，最好是在治疗中心进行CAR-T细胞的生产。

中国目前开展的CAR-T临床研究数量超过120个，是全球开展最多的国家，但整个行业中真正有技术含量、完全有自有专利的公司还是寥寥可数。另外，基于细胞治疗技术难点多、成本昂贵、副反应较严重等因素，中国CAR-T的商业化应用仍然有较长的路要走，在投资标的上要谨慎选择。

最后，需要提到的是基因编辑以及肿瘤疫苗，尤其是基因编辑这两年非常的活跃，而肿瘤疫苗在经过一段时间沉寂之后又重新进入资本的视野。

基因编辑随着CRISPR/Cas9出现，成为资本追踪的热点。但是，该技术仍然存在一些局限性，如“编辑范围有限”“脱靶效应”等。近两年来，Cas9升级版以及MAGESTIC平台初步证实能进行更为精准地编辑。2017年11月，美国更是进行了首例人类活体基因编辑临床。这些都预示着基因编辑在未来几年将非常活跃。但是，由于脱靶现象等安全原因，真正的临床应用还需要较长时间。肿瘤疫苗近年来研究缓慢，癌症疫苗的临床试验数下降，但近期个性化的癌症疫苗取得了令人振奋的初步结果，被认为是治疗肿瘤和预防肿瘤复发的重要方向。这两个领域的发展仍有较大不确定性，因此投资布局也应适当谨慎。（转化医学网360zhyx.com）