专访MD Anderson肿瘤科主任:理想的合并疗法需要回归本源 | 第一现场

Hwu医生毕业于宾夕法尼亚大学医学院，在约翰霍普金斯以及国家肿瘤中心（NCI）完成临床培训。2003年他加入了MD安德森肿瘤中心（MDACC）并担任黑色素肿瘤内科的首届主席，2015年开始任职肿瘤科主任。Hwu医生同时也是MDACC-Sheikh Mohammed Bin Zayed Al Nahyan Distinguished University的主席。

Dr. Hwu 专注于肿瘤疫苗、过继T-细胞疗法以及免疫抵抗方向的研究，在该领域中有长达25年的经验，享有国际盛誉。

6月30日~7月1日，由中国食品药品国际交流中心(CCFDIE)主办，药品审评中心(CDE)、美国华裔血液及肿瘤专家学会(CAHON)和清华大学医学院协办的“2018中国肿瘤免疫治疗研讨会”期间，研发客专访了Hwu医生。

感谢Partick Hwu医生和宋文儒博士对中英文原文校对。

可以请您和我们分享一些您的个人经历吗？您的祖籍是中国吗？

我在美国出生，但我的父母来自中国，妈妈是天津人，爸爸是广州人。我在约翰霍普金斯以及国家肿瘤中心完成了临床培训，并和Dr. Steven Rosenberg共事多年。目前，我担任MDACC的肿瘤内科主任。我们每年在肿瘤领域会进行多达600个药物的临床试验，入组超过6000例患者。绝大多数的临床试验为Ⅰ期和Ⅱ期，包括首次人体试验（FIH）。截至目前，我已经在肿瘤免疫领域工作了25年了。

您是如何把年轻的医生培养成为未来的研究者（PI）的呢？

当前的肿瘤科研在蓬勃发展，培养下一代的研究者是非常重要的。我们对肿瘤内科的年轻医生有一个非常棒的培训计划。他们参与很多的临床Ⅰ、Ⅱ期试验，和这些领域的专家紧密协作。大多数医生在住院医师培训阶段就已经撰写过试验计划。毕竟，在工作中学习是最好的学习、培训方法。理解法规环境、学习如何处理毒理反应、如何把握安全性等都很重要。在中国，也可以尝试构建临床Ⅰ、Ⅱ期试验的生态环境，但可能需要一些时间和耐心。

您如何看待当下的肿瘤免疫科研现状？

我们要牢记的是：在扎实的科学基础上，提出对的问题。例如，如果患者对肿瘤免疫没有反应，我们就需要考虑“是免疫应答的哪一个步骤失效了？”

免疫系统在不同的肿瘤类型中，主要通过3个步骤起作用：

1.一定要有T细胞，并且这些T细胞能够识别肿瘤抗原

2.T细胞一定需要迁移到肿瘤组织

3.一旦进入肿瘤，T细胞一定要能够杀死肿瘤（这是当前绝大多数临床试验关注的方向）

听起来是不是过于简单了？

但目前的挑战是，如果抗PD-1治疗无效怎么办？目前有248个新的肿瘤免疫治疗以及肿瘤疫苗的药在进行临床试验，或者在等候FDA的审批。2015~2017年，在 ClinicalTrials.gov上注册的PD-1或 PD-L1抑制剂合并治疗呈现爆发增长，从215个增加到765个。通常，这些合并治疗都会结合Anti-PD-1/PD-L1的药物，但多数的合并方案并没有明确的理论基础。

大多合并研究聚焦在上述的第三步。但如果没有第一个步骤，单纯作用于第三步也是徒劳。第一步（增加抗原特异的T细胞的数量）的问题可以通过以下3个方法尝试去解决：

1.肿瘤疫苗：疫苗在量产方面更容易实现，但在产生肿瘤特异T细胞方面，需要进一步被改造，使其效力更强

2.肿瘤内部的免疫调节机制：通过直接向肿瘤内部注射免疫刺激物，例如TLR激活剂，可能会把肿瘤变成一个“疫苗作用位点”

3.T细胞治疗：这是最直接的一个方法，但量产尚存在一些挑战。

T细胞治疗会是未来的标准疗法吗？

我从90年代就开始研究T细胞疗法了。国家肿瘤研究所（NCI）的研究小组发现了黑色素瘤的TIL（肿瘤浸润淋巴细胞，从肿瘤中产生）疗法，但在扩展到治疗其他肿瘤时遇到了困难。当时我们和在国家卫生部（NIH）的访问学者Zelig Eshhar合作，把嵌合受体（由T细胞受体信号通路的融合抗体组成）转染到T细胞中。然后，就可以从血液中抽取淋巴细胞，使其识别相应抗原。我们针对卵巢癌做了临床试验，是最早的CAR-T细胞临床试验之一。现在，CD19特异CARs的CAR-T疗法已经被批准用于治疗淋巴肿瘤，但仍然面临如何量产、降低成本的问题。这个问题一定要解决，让所有需要的病人都能够接受该疗法。

您觉得理想的合并疗法应该是什么呢？

还是那句话，我们需要回归本源。无论采用哪种免疫治疗方案，如果没有充足的T细胞能够识别某种肿瘤，就需要加入作用于第一步的疗法。标准的放化疗可能能够在第一步中释放一些抗原，但它们的力度可能不够。我们需要研发更好的肿瘤疫苗，以及尽量提高T细胞治疗的疗效，作为未来合并治疗的组成部分。（转化医学网360zhyx.com）