BOA 2018 | 再谈免疫治疗新突破

2018年7月5-8日，临床肿瘤学新进展学术研讨会——Best of ASCO（BOA）2018 China在安徽合肥圆满落幕。本届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会当中，肺癌领域KEYNOTE-042、KEYNOTE-407两项研究颇受关注，免疫治疗可谓在多个领域斩获可喜成果。为此，在本次召开的BOA会议期间，记者就肺癌领域研究现状以及免疫治疗在肺癌诊疗当中的作用等话题采访了中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授。现整理主要内容如下。

杨云鹏

杨云鹏教授：近年来，除免疫治疗相关研究，晚期肺鳞癌治疗研究进展较缓慢。

化疗方面，白蛋白结合型紫杉醇是亮点。2012年发表的一项大型III期随机对照研究评估了白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗局部晚期/晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。该研究表明，白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂显著提高了非鳞癌NSCLC患者的客观缓解率（ORR）（41%对24%，P＜0.001）。但遗憾的是，ORR的提高并未转化为无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的延长。

靶向治疗方面，SQUIRE研究评估了表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂necitumumab在晚期肺鳞癌中一线治疗的效果。该项III期临床研究探索了在吉西他滨+顺铂（GP）方案基础之上，加入necitumumab，较单纯GP方案化疗能否提高患者生存。结果表明，中位PFS差别无统计学意义（necitumumab与对照组分别为5.7个月和5.5个月），OS提高了1.6个月（11.5个月对9.9个月）。尽管OS得到了阳性结果，但经济-效益比偏低，因此美国国家癌症综合网络（NCCN）指南等并未采纳该研究结果。

除此之外，抗血管生成药物也在晚期肺鳞癌中开展了研究。REVEL研究评估了血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-2单抗雷莫芦单抗（ramucirumab）在晚期NSCLC（包含鳞癌患者）二线治疗中的疗效。结果表明，与单药多西他赛相比，在多西他赛基础上联合雷莫芦单抗能够显著延长患者的OS[10.5个月对9.1个月，风险比（HR）=0.86，95%可信区间（CI）为0.75~0.98，P=0.023]。基于这项研究的结果，雷莫芦单抗联合多西他赛作为肺鳞癌的二线治疗被写入NCCN指南。

遗憾的是，雷莫芦单抗尚未在我国上市，白蛋白结合型紫杉醇虽已上市，但肺鳞癌适应证并未获批（目前针对肺鳞癌的III期研究正在进行）。因此，目前我国肺鳞癌的一线治疗仍以含铂双药为主（卡铂/顺铂联合吉西他滨、紫杉醇、多西他赛等药物），二线治疗则以多西他赛单药为主。我们期待免疫治疗相关药物的上市能够改变目前的治疗现状，改善患者的治疗效果。

杨云鹏教授：KEYNOTE-407研究的结果表明，在晚期肺鳞癌的一线治疗中，在化疗（紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂）的基础上联合帕博利珠单抗，相较单纯化疗，能够显著提高患者的ORR、PFS及OS。在安全性方面，两组不良事件的发生率及严重程度大多数相似（≥3度毒性发生率：联合组69.8%对化疗组68.2%）。免疫相关不良事件在联合治疗组更常见，但发生率及严重程度与帕博利珠单抗单药治疗观察到的一致。因此，KEYNOTE-407研究提示我们，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或者白蛋白结合型紫杉醇应成为一线治疗晚期肺鳞癌的新标准方案。

杨云鹏教授：既往研究表明，程序性死亡配体（PD-L1）的表达状态在单药运用时确具有指导作用。根据PD-L1的表达情况对KEYNOTE-407的结果进行亚组分析，可以发现，即使是在PD-L1＜1%的亚群中，也观察到了联合治疗带来的OS显著获益（15.9个月对10.2个月，HR=0.61，95%CI为0.38~0.98），且此获益与整组患者获益相似（15.9个月对11.3个月，HR=0.64，95%CI为0.49~0.85）。此外，联合治疗同样显著改善了PD-L1＜1%亚组的PFS（HR=0.68，95%CI为0.47~0.98），同时还观察到PD-L1表达水平越高，PFS延长越显著。类似的，在非鳞NSCLC开展的KEYNOTE-189结果也提示，无论PD-L1的表达状态如何，在单纯化疗的基础上联合帕博利珠单抗治疗同样显著提高了患者的OS，且随着PD-L1表达水平的提高，患者的生存获益程度越大。

因此，对于免疫治疗联合化疗，从目前的数据看，似乎PD-L1的表达情况对患者是否能够获得生存获益并无直接影响。无论PD-L1的表达情况如何，联合治疗均能够显著改善患者OS。但PD-L1表达水平越高，患者获益程度可能越大。

杨云鹏教授：KEYNOTE-042研究旨在评估帕博利珠单抗单药在PD-L1表达阳性[肿瘤比例评分（TPS）≥1%]NSCLC患者一线治疗的疗效。研究共纳入1274例患者，随机分为帕博利珠单抗单药治疗组与化疗组。与预期一致，对PD-L1表达强阳性（TPS≥50%）的患者，帕博利珠单抗单药较含铂双药化疗显著提高了OS（20.0个月对12.2个月，HR=0.69，95%CI为0.56~0.85，P=0.0003）。但对于PD-L1表达弱阳性（1%≤TPS≤49%）的患者，帕博利珠单抗单药组与含铂双药化疗组OS差异无统计学意义（13.4个月对12.1个月，HR=0.92，95%CI为0.77~1.11）。

KEYNOTE-042的亮点在于，其结果再次证明进行免疫治疗的单药治疗，通过PD-L1等生物标志物进行优势人群的筛选是十分必要的。未来在一线治疗中，如何进行单药及联合治疗的抉择，对PD-L1表达强阳性（TPS≥50%）的患者群体，单药及联合治疗均是可选策略，孰优孰劣有待进一步的头对头Ⅲ期研究进一步评估。当下，尚缺乏高级别的循证医学证据指导治疗决策，在临床实践中，需要综合考虑患者的体力状态评分（PS）、肿瘤负荷、合并症以及接受化疗的意愿等多种因素。

已有的回顾性研究结果提示，基线时糖皮质激素、抗生素的使用以及肿瘤负荷大与单药治疗效果具有明确的相关性，对这类患者可能联合治疗是更好的选择。对肿瘤负荷小、对化疗顾虑大、不适合化疗的患者，可能单药治疗是更好的选择。而对于PD-L1表达弱阳性（1%≤TPS≤49%）或阴性的患者，目前的证据支持免疫治疗联合化疗作为新的一线治疗标准。

在未来的研究中，尚有如下问题需要关注：与免疫治疗联合时，哪种化疗药物更好？如与联合治疗肺鳞癌时，紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇哪种药物疗效更好、毒性更低？免疫治疗联合化疗显著提高了ORR，但含铂双药的毒性仍需关注，能否采用毒性更低的方案（卡铂代替顺铂或去掉铂类采用单药化疗），在保证ORR的基础上如何降低毒性？在一线免疫治疗联合化疗疾病进展后，二线继续使用免疫治疗与化疗药物联合使用（即免疫治疗跨线策略）能否进一步为患者带来获益？相信随着研究的不断深入，我们对于患者的治疗决策能够更加精准，从而进一步提高患者的治疗效果，改善患者生活质量。（转化医学网360zhyx.com）