黑暗中的光明,阿兹海默病研发路在何方?

阿兹海默病临床试验失败的消息几乎每月，有时候是每周都出现，例如verubecestat、azeliragon、以及solanezumab。

不幸的是，这只是其中一些代表......失败的案例还有更多。

如果这么多失败的黑暗中还有一线光明，那就是：我们可以从先前的临床开发中学习，因为它们大部分是由高素质的研究人员和临床医生完成的真实数据。

此外，新的生物学和化学理念正在向前推进，新的临床前和临床工具正在开发和验证，最近的监管声明表明了解阿兹海默病临床开发中的独特挑战。

转化工具

早期的生物标志物对神经科学的突破至关重要。并非所有生物标志物都是平等的，它们也不是同等重要的。例如，开脑淀粉样蛋白PET示踪剂的重要突破已被用于诊断患者，临床试验患者招募和跟踪药物反应。这对于改进和评估淀粉样蛋白的疗法非常有帮助。然而，到目前为止，减少淀粉样蛋白斑块并没有转化为对患者的益处（译者注：前不久，一项研究让我们看到了希望）。

可以肯定的是，生物标记物没有官方“验证”的黄金标准，不同机制的支持者通常会认为不同的标记物是最相关的。鉴于阿兹海默病和其他形式的失智症的异质性，可能需要一组标记物，而不是单一的预测标记物。

为此，美国国立卫生研究院，学术界和工业界正在合作利用新技术和分析能力来推进和验证新的生物标志物，这些生物标志物将超越靶标，并显示出与症状和疾病生物学更紧密相关的功能性、药效学效应。这里举几个例子：

• NIH AMP-AD计划

• Neurofilament轻链和Quanterix Simoa技术

• 神经影像学，如SV2a和线粒体复合物-1

• CSF水平的突触蛋白

  
  

  
  

我所在的公司Rodin Therapeutics正在努力实现这一目标，研究一种新型PET扫描方法来测量人脑中的突触密度。这些突触连接对记忆和学习至关重要；我们正在开发药物以加强这些连接并改善突触恢复能力，我们相信这将显著改善神经系统疾病患者的日常生活。

机制多样性

生物医药行业长期过度投资淀粉样蛋白假说，排除其他机制。我们需要一种更加多样化，具有成本效益的方法，优先考虑能给患者带来有意义和持续利益潜力的治疗策略，而不需要那么昂贵的大型试验。

这种观点仍然成立，只是最近因为多种药物机制的试验都未能达到关键临床终点而得以加强。

这不仅仅是以Rodin公司为中心的观点。除了突触恢复能力之外，其他方法——例如靶向神经炎症或线粒体功能障碍——可以利用越来越有效的生物标志物，在追求“对症”临床开发路径的同时产生持久效应的潜力。

▲Rodin公司的表观遗传学方法（图片来源：Rodin公司官网）

数据显示，研究人员似乎正在走向多样化。BioCentury估计，绝大多数阿兹海默病的后期临床试验都涉及“广泛开发的靶标，包括淀粉样蛋白，tau蛋白或胆碱能通路蛋白”，但目前至少有一半的阿兹海默病临床前研究项目针对的是新机制。

工业界和风险投资界似乎也在变化。仅举两个例子：

• 2015年启动的失智症发现基金投资的新研究，仅资助非淀粉样蛋白项目

• AbbVie的基础神经科学中心成立于2016年，专注于tau，蛋白质稳定，神经炎症和神经再生

与生物标志物一样，单一治疗干预不太可能解决所有类型的失智症；不同的患者和不同的疾病阶段将需要不同的治疗，通常是组合。机制多样性是我们最终能够为神经科医生提供解决此类复杂疾病的唯一途径。

监管举措和其他适应症

FDA现在似乎承认阿兹海默病研究和开发中的独特挑战，并且最近显示出一些灵活性：例如，FDA正在考虑将实验性疗法能改变患者大脑的生物学功能（例如，减少有毒蛋白质生成，或者是改善突触健康或神经炎症标志物）的证据作为衡量疗效的标准。

▲新的指南草案中提到，我们可能对极早期阿兹海默病的临床终点进行调整（图片来源：FDA）

当实验性阿兹海默病药物达到两个关键终点——改善认知和日常功能时，FDA也可能在目前的批准要求下表现出灵活性，特别是在早期患者人群中。欧洲药品管理局也宣布了自己的一套准则，计划于2018年9月1日生效。

最后，虽然不能直接治疗阿兹海默病，但值得注意的是，其他疾病领域的临床和监管成功应该能够促进整个神经科学领域的发展，特别是神经系统疾病的并发症。最近由Sage Therapeutics提交的新药（NDA）申请和强生（Johnson＆Johnson）esketamine的3期数据就是很好的例子。两者都适用于治疗不同形式的抑郁症，这些抑郁症与阿兹海默病一样，近几十年来几乎没有什么治疗创新。

向前进

所有这些并不代表我们应该停止开发阿兹海默病的蛋白靶标疗法，如淀粉样蛋白和tau。我们不应该。找到合适的患者或疾病的基因突变原因——并且长期早期干预——可能会延缓症状的发作或进展。我非常希望能够实现这个目标。

然而，无论我们如何有效地进行早期诊断和干预，不幸的是，总会出现某种类型的症状性失智症患者。临床开发的失败也可能继续出现。

尽管存在一系列负面消息，但神经科学发展整体上是向前进的，特别是在阿兹海默病的研究中，出现越来越多的机理，越来越有效的转化工具和新的监管举措。现在我们需要采取下一步措施，将新的想法和技术转化为治疗方法，为数百万急需我们帮助的患者，医疗人员和家庭带来有意义的改变。

▲本文作者Adam Rosenberg先生（图片来源：Rodin Therapeutics官网）

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参考资料：

[1] New Directions In Alzheimer’s Disease Research And Development

（转化医学网360zhyx.com）