CAR-T升级版“CAR-NK疗法”引发争论!

工程改造T细胞使之产生嵌合抗原受体(CARs), 从而引导它们破坏摧毁癌细胞的CAR-T疗法已被证明是一种有前途的抗癌策略。去年两款CAR-T疗法已经获批，但是目前还缺乏通用型CAR-T, 医院必须根据每位患者定制细胞，这限制了该疗法的普及。

现在，研究人员报告，人类诱导多能干细胞(iPS细胞)来源的天然杀伤细胞(NK细胞)在小鼠模型中也表现出了抗卵巢癌效果。这表明，基于“现成”细胞的免疫疗法或将指日可待，这种疗法不需要为每位病人个性化制备。

加州大学旧金山研究所癌症免疫学项目负责人(未参与研究)Lewis Lanier评价:只要有iPS细胞，你就能从中获得产品。

自然杀伤细胞(NK细胞)起到肿瘤监控作用，它们不需要肿瘤特异性细胞表面受体即可杀死某些癌细胞，它们可以在许多不同患者身上起效，项目领导者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞疗法主任Dan Kaufman说。“我的NK细胞能杀死你的肿瘤，反之亦然。”

在临床试验中，从外周血或脐带血中分离出来的未经修饰的NK细胞对急性髓系白血病也有效。另外, 为NK细胞配置CARs来治疗血癌的几项试验也正在进行。

《Cell Stem Cell》文章报道的干细胞衍生NK细胞方法将允许研究人员批量生产标准化细胞疗法成品。研究人员设计了9种靶向间皮素(mesothelin)的CAR, 体外比较CARs杀伤癌细胞效果后，选择最有效的在iPS细胞中表达，再将其分化为NK细胞。

Kaufman团队将人卵巢癌细胞移植到免疫抑制小鼠体内，将CAR-NK细胞注入动物模型，用CAR-T细胞作为对照。

生物发光成像监测肿瘤，研究学者注意到，iPSC衍生的CAR-NK细胞和CAR-T细胞治疗的肿瘤都在21天后萎缩了。

Kaufman惊讶地发现，与接受CAR-NK细胞治疗的动物相比，CAR-T细胞治疗的动物肝脏、肺和肾等器官受到较为严重的损害，体内炎症细胞因子水平增加。“CAR-T细胞让小鼠感到不适，症状为体重减轻，并且有毒副作用，而NK细胞治疗小鼠则未出现这种情况，”Kaufman说。

“NK细胞似乎没有CAR-T细胞有毒，”他补充道。“暗示NK免疫疗法可能比CAR-T疗法更安全。”

尽管如此，一些科学家也提出了质疑。西班牙Josep Carreras研究所的博后学者Beatriz Martín Antonio认为，毒性可能是人源T细胞对小鼠免疫细胞的攻击作用造成的。应该采用鼠源工程CAR表达细胞进行重复实验。

加州大学戴维斯分校教授William Murphy认为，使干细胞分化为NK细胞的遗传修饰可能也存在不良副作用。他说：“你修改的东西越多，基因操控出错的可能性就越大，至于为什么iPS NK细胞比其他类型的NK细胞效果更好，确实需要仔细审查一下。”

Kaufman这边已经为该研究提交了专利申请，他正致力于将CAR-NK细胞疗法转化为治疗卵巢癌和乳腺癌的诊疗手段。

Murphy强调，临床应用仍需谨慎。与T细胞研究相比，该领域还相当年轻。“他们描述了NK细胞的肿瘤杀伤能力，所以有人就会认为它可能是一个更好的细胞选择。但是，我认为它的毒性并不一定比CAR-T小。”（转化医学网360zhyx.com）