CYP2A13

概述   

肺癌为当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一，是一种严重威胁人类健康和生命的疾病。半个世纪以来，世界各国肺癌的发病率和病死率都有明显增高的趋势。世界卫生组织(WHO)2000年报告指出，1997年全世界死于恶性肿瘤的共706.5万人，占死亡人数的12.6％，其中肺癌占恶性肿瘤死亡的19％，居恶性肿瘤死因的第一位。

CYP2A13酶是细胞色素P450酶体系的一员，由CYP2A13基因编码。该酶是重要的活化烟草致癌物质的主要酶类，尤其是对于主要的烟草致癌物质NNK[4-(甲 基亚硝胺基)-1-（3-吡啶基）-1-丁酮]的生物激活。该酶可将NNK代谢转化为细胞毒素或其他致癌物质，从而增加癌症的发生危险。与在其它组织中相比，CYP2A13在呼吸道中的表达量最高，因而其对呼吸道中的异源物质的代谢起着以及与烟草有关的肿瘤发生密切相关。

国内外的众多研究显示，CYP2A1基因Arg257Cys多态会降低NNK的催化效率，大约只有其野生型的一半左右，因而能降低部分呼吸道肿瘤尤其肺癌的发病风险。

基因结构     

CYP2A13全称cytochrome P450, family 2, subfamily A, polypeptide 13，细胞色素P4502A13，位于第19号染色体19q13.2位置。

CYP2A13基因全长7,731bp，共有9个外显子，8个内含子，mRNA全长1,747bp，编码由494个氨基酸残基组成的蛋白。

细胞色素P450家族的命名规则    CYP450体系组成复杂，近年来有关CYP450的研究进展很快。到1996年为止，公布的CYP450基因为481个，而最新因特网上查询表明已达500余个。根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将它们划分为不同的基因家族和亚家族。许多CYP450具有遗传多态性。1993年，Nelson等科学家[1]制定了根据CYP450分子的氨基酸序列反映种族间基因进化关系的统一命名法：氨基酸同源性大于40%的视为同一家族，以CYP后标一阿拉伯数字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%为同一亚族，在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D；每一亚族的单个CYP450酶则是在表达式后再加一阿拉伯数字，如CYP2D6。在此基础上，Daly等人提议将所有等位基因（包括野生型和突变型）表达为以*隔开后再加上一阿拉伯数字和字母的复合体，如CYP2D6*10B。

基因分子生物学功能    细胞色素P450酶（CYP450）是细胞内重要的Ⅰ相代谢酶，在致癌物的活化和解毒过程中起着重要的作用[2, 3]。CYP2A13酶是活化烟草致癌物的主要酶之一，尤其对主要的烟草致癌物质NNK的代谢转化起到关键作用。
   
细胞色素P450酶系参与内源性和外源性化合物的代谢，主要存在于生物体的内质网内，属于混合功能氧化酶系统中的一种。在人体肝细胞中CYP450以CYP1、CYP2和CYP3为主, 这3种CYP450占肝内CYP450总量的70%，并与大部分药物及毒物的代谢有关。CYP450的主要作用是催化内源性和外源性化合物的代谢，经过此酶的作用，大部分内源性化合物发生生物转化，成为亲水性和极性更强的化合物，易被排泄。
   
细胞色素P450酶系对环境致癌物的生物转化作用决定了个体对肿瘤的易感程度。由于外来化合物在体内进行生物转化是经多酶体系催化的连续过程，因此生物转化酶基因多态性与肿瘤易感性关系的研究十分必要。
   
研究发现CYP2A13对于部分烟草致癌物质的代谢活力高于CYP2A6，特别是对于NNK的代谢要远远高于其它CYP酶类。CYP2A13在鼻粘膜中的表达量最高，接下来是肺部和气管。这些研究成果表明，CYP2A13对呼吸道中异源物质代谢以及与烟草有关的肿瘤发生起重要作用。
   
目前的研究证实，CYP2A13基因多态能降低CYP2A13对NNK等烟草致癌物质的催化活性，从而降低肿瘤发生风险。

参与的通路
   
烟碱（nicotine，尼古丁）是烟草中的主要上瘾性物质。其在人体内的代谢主要依赖于CYP2A6，而CYP2A13对此有更好的催化活性。CYP2A13是一种位于肝外的细胞色素P450酶，对于NNK的代谢活化起到关键的催化作用。研究表明，CYP2A6和CYP2A13都会随着烟碱的代谢而失活，这一过程依赖于NADPH以及时间和浓度的增加。CYP2A13的失活作用是不可逆的，并遵循一定的机制进行。CYP2A13酶功能失活发生在烟碱代谢结束以后，这预示着CYP2A13失活可能与烟碱的二级或者三级代谢产物有关。

                                                                                     图1 尼古丁代谢通路
                              
CYP2A6催化所有尼古丁氧化代谢通路（3个），CYP2A13只催化氧化作用通路和甲基氧化作用通路。
   
NNK仅仅存在于烟草和烟草制品的烟尘中，所以人们会同时接触NNK与尼古丁。NNK需要被代谢激活从而转化为致癌物质，而CYP2A13在这个过程中起到关键作用[4]。
   
NNK和其碳酰基缩减产物NNAL通过羟基化作用，被激活为DNA结合媒介物，而细胞色素P450家族在这个过程中起催化作用。