潜心研究ZFN基因编辑技术20年,Sangamo公司成为行业领导者丨医麦猛爆料

最近，小编发现了一家在基因治疗领域相当活跃的制药公司，他正是前不久以8400万美元收购Txcell的Sangamo公司。

20年来，Sangamo一直是基因编辑的领导者，其开发的ZFN平台是一款强大的基因编辑技术，可用于特异性敲除基因或将治疗基因插入到精确位置，更是目前基因编辑的三大技术之一。

据我所知，Sangamo除了通过并购积极扩展研发管线外，在全球范围内也吸引了众多的合作伙伴。

Sangamo的全球合作伙伴

丨与辉瑞共同推进A型血友病基因疗法以及就神经元疾病基因疗法达成收购协议

今年初，辉瑞以1200万美元的预付款收购 Sangamo治疗运动神经元疾病的基因疗法，将用锌指转录因子（ZFP-TFs）基因疗法来治疗C9ORF72基因突变引起的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS ），也称为渐冻人症，以及另一种叫额颞叶大叶性变性（FTLD）的神经变性疾病。同时，这笔交易也包括 1.5 亿美元的潜在里程碑付款。

这是两家公司的第二次合作，而此前，两家公司已就一款 A 型血友病基因疗法进行了合作，该基因疗法去年开始进行1/2期临床试验。根据合作协议条款，辉瑞先向Sangamo支付7000万美元预付款，而Sangamo将利用这笔资金完成SB-525的临床I/II期研究以及一些生产管理方面工作。此后，辉瑞公司将全权负责后续的临床研究、生产、商业化工作以及与其有关的产品开发。

此外，Sangamo还将在病毒给药载体的生产和技术操作使用上与辉瑞合作。

丨与赛诺菲子公司Bioverativ合作推进血红蛋白病基因疗法

5月份，Sangamo 和Bioverativ联合宣布，美国FDA接受了治疗镰状细胞病的候选基因疗法BIVV003的IND申请。这意味着可以开始临床1/2期试验来检验BIVV003在镰状细胞病患者中的安全性、耐受性和疗效。

BIVV003是两家公司合作开发的一种利用锌指核酸酶（ZFN）基因编辑技术的自体细胞疗法，其优势在于不依靠病毒载体对基因进行编辑，从而避免病毒载体可能带来的副作用。

该疗法从患者体内收集造血干细胞（HSCs），然后利用在体外对调控BCL11A基因的红细胞增强子进行精确切割，促使BCL11A基因的表达下降。而BCL11A蛋白是抑制胎儿血红蛋白表达的转录因子，其表达水平降低促使胎儿血红蛋白表达量的升高，可替代成人血红蛋白的功能，缓解镰状细胞病患者的症状。

接受过基因编辑增强胎儿血红蛋白表达水平的HSCs会被重新注回患者体内，它们可以继续增殖并且分化为成熟的血红细胞。临床前试验表明，经过基因编辑改造的血红细胞能够将胎儿血红蛋白的表达水平提高4倍以上。

丨与英国制药公司Shire开发亨廷顿氏病基因疗法

亨廷顿氏病是由单个基因HTT基因中的特定类型的突变引起的。Sangamo正与英国制药巨头Shire合作，开发一种ZFP Therapeutics，选择性地抑制突变型亨廷顿蛋白（HTT）的表达，同时保持正常基因的表达水平不变。

目前，该疗法正在进行临床前研究，Shire将负责所有临床开发活动，包括提交IND申请。

临床前数据（图片来源：investorvillage）

另外，Sangamo还打算寻求具有CNS疾病领域专业知识的合作伙伴，以开发和商业化针对其它神经退行性疾病（除亨廷顿氏病）的基因调控方法。

丨与吉利德子公司Kite开发下一代自体和异体细胞疗法

今年初，Sangamo与Kite签署了一项协议，主要内容是授权Kite使用ZFN 技术进行基因修饰，以开发下一代细胞疗法，用于不同癌症的自体和异体治疗。根据该协议的条款，Sangamo将获得 1.5 亿美元的预付款，并有资格获得高达30.1亿美元的潜在付款（基于使用 Sangamo 技术的 10 多个产品的研发、监管和推广里程碑的实现）。

ZFN技术有何过人之处

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说到这里，有人可能会好奇，在CRISPR当道的今天，制药巨头为何偏偏就看中了第一代基因编辑技术锌指核酸酶（ZFN），这其中又有什么奥秘呢？

众所周知，基因组三大编辑技术是锌指核酸酶（ZFN）、转录激活因子样效应子（TALEN）和规律成簇的间隔短回文重复（CRISPR）。

ZFN、TALEN与CRISPR（图片来源：nextbigfuture）

Sangamo已经研究ZFN基因编辑技术有20余年，并且是该技术的主要专利持有者。由于Sangamo的研究和开发工作，ZFN在基因编辑领域取得了多项第一：第一个编辑人类细胞基因、第一个编辑体外基因和第一个编辑体内基因。

与CRISPR相比，ZFN作为基因编辑工具的主要劣势是开发高质量基因编辑产品费时且繁琐。虽然这种明显的差异仍然存在，但Sangamo已经改进了开发过程，从而缩短了ZFN的开发时间，并减少了它的费用。

Sangamo技术副总裁Edward Rebar博士说：“在过去，ZFN的开发周期可能长达三个月，而确定最终治疗ZFN通常耗时一年。经过改进后，开发周期已经缩短到10天，在此期间，细胞中的构建体被设计、组装和测试，最终生产治疗ZFN所需的总时间已经缩短至3个月。”

Edward Rebar博士（图片来源：Gettyimages）

他们使用预先设计的模块化部件组装成ZFN，然后可以快速生产出治疗用的ZFN。最近，研究人员还开发出了优化特异性的方法，这些方法具有系统性和可预测性。

2016年，Sangamo 在Nature Communications上发表了一篇论文，他们开发了一个系统，可以选择以高比率在正确的位置切割基因的ZFN，即使在非常高的靶向活性下，仍然保证脱靶率降至检测限水平或者更低。

据Sangamo的副总裁Michael Holmes博士介绍，ZFN需要的蛋白改造知识比CRISPR要多。“这也就是为什么研究人员在考虑基因编辑时，第一时间想到CRISPR，但对于治疗而言，最简单的也许并不是最好的。”

Michael Holmes博士（图片来源：Sangamo）

显然，目前还不清楚一项技术是否优于另一种技术。但与ZFN不同，为了使CRISPR起作用，靶基因序列必须紧邻原型间隔相邻基序（PAM）的上游。这就意味着CRISPR靶向基因序列是不灵活的，而ZFN就没有这种限制。

CRISPR是依赖基因靶向的向导RNA来结合特定的序列，而ZFN则不同，它是由蛋白构成的。这些结构域蛋白经过优化，可提高精确度和特异性，更适合临床基因编辑。

ZFN还有一个优势在于，Sangamo长期以来一直在做锌指核酸酶的研究，他们已经报道了许多非人类灵长类动物的研究，以及已经在人类中进行了体外和体内的基因编辑研究，而CRISPR 暂时还不能提供那么多的数据。

ZFN的优势（图片来源：Seeking Alpha）

目前，针对CRISPR的投资热情最高，但是频频出现的安全性问题也引起了大家的注意。

当然，在研究环境中，CRISPR在未来仍可能是首选平台。如果你是这个领域的新手或者是一个进行大量实验的学者，没有理由使用ZFN，因为CRISPR更简单、更便宜，可以更快速地使用。

但是，ZFN应用于临床可能会比CRISPR推进得更快，因为CRISPR还需更多的研究，其脱靶效应还存在一定的隐患。

Sangamo背后的总裁大有来头

Sandy Macra博士（图片来源：Clinical Lab Products）

Sandy Macrae博士自2016年6月起担任Sangamo的总裁兼CEO。他毕业于剑桥大学国王学院，师从1988年的诺贝尔医学奖得主James Black，凭借在锌指蛋白的学术成就，Sandy Macrae博士也获得了2013年的诺贝尔医学奖提名。

除了在基因工程领域深厚的学术造诣外，他在制药行业有20余年的丰富经验，曾任武田制药的全球医疗官员，GSK的新兴市场研究与开发（R＆D）高级副总裁等多个管理职位。

Sandy Macrae还是伦敦皇家内科医学院的成员。该学院始建于亨利八世时期，距今已有500余年的历史。它既是全球最顶尖的医学学术机构也承担着英王室的医疗任务。

简而言之，Sandy Macrae是一个拥有丰富经验的医疗商业人士。在他的领导下，还招募了包括前加州大学伯克利分校精神科学实验室主任Michael Holmes和KathleenMeyer等7位顶尖学术人才并组建了自己的学术管理团队。而从2016年6月开始，Sangamo在血友病、黏多糖症、锌指蛋白技术等多项生物攻坚领域都取得了进展性突破。

一览Sangamo的丰富研发管线

（图片来源：Sangamo）

关于Sangamo

Sangamo最早成立于1995年，当时称为Sangamo BioSciences, Inc，致力于研究基因编辑的新技术。20多年来，Sangamo的科学家们开发出了最先进、最灵活、最精确的基因治疗技术，一直是基因组编辑领域的领导者。

2017年，Sangamo开展了全球首例人体内基因编辑治疗。44岁的Brian Madeux患有先天新陈代谢异常疾病亨特综合症，成为第一个在体内进行基因编辑的人，通过静脉注射，将数十亿矫正基因及一个能精准位置并切断原有DNA的基因编辑工具注入他体内。

2017年11月13日，Brian Madeux进行首次人类体内基因编辑治疗（图片来源：VOA）

研究人员表示，治疗效果很好，没有出现严重的副作用或安全问题。重要的是没有任何伤害肝脏的迹象，因为肝脏的变化可能意味着免疫系统正在对抗治疗，并可能削弱其有效性。今年2月，他们被批准实施第二名患者的体内基因治疗。

为了反映对这种新型基因疗法临床开发的关注，2017年该公司宣布了一个新名称Sangamo Therapeutics。

总结

综上，可以看出Sangamo成为基因治疗领导者的成功不是一朝一夕的，20余年在锌指蛋白基因编辑技术的摸爬打滚，领导团队的更新换代，以及全球合作伙伴的不断扩大，才有今天的研发管线的全线发展。（转化医学网360zhyx.com）