超级实用！深入了解这些标记物在乳腺癌早筛、治疗及预后评估的作用

全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势,不过自20世纪90年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势；究其原因，一是乳腺癌筛查工作的开展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌综合治疗的开展，提高了疗效。早期乳腺癌往往不具备典型的症状和体征，不易引起重视，除了常规体检及影像学检查外，乳腺癌相关生物标记物在癌症早期诊断、恶性程度判断、放化疗方案选择、用药指导及预后评估等方面发挥着重要作用。

以下是主要标记物汇总

主要分为三个方面：早期诊断及分型、用药及放化疗方案指导和术后及预后评估。

早期诊断及分型

1、CA15-3：是乳腺细胞上皮表面的一种高分子糖蛋白，被美国FDA批准用于乳腺癌和乳腺癌转移患者的临床诊断。临床正常参考值是＜35kU/L，是目前监测术后乳腺癌复发转移较为理想的血清肿瘤标志物，在识别乳腺癌的敏感性和特异性方面要优于CEA。但仅有10～20%的Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者有CA15-3升高。对晚期病人，当CA15-3>100 kU/L时，则高度提示合并转移。

2、CA125：是一种卵巢相关抗原，可见于卵巢上皮癌、子宫内膜癌、乳腺癌等恶性肿瘤中。尽管在对乳腺癌的诊断敏感度不如卵巢癌，但同时与其他肿瘤标志物联合测定，能提高对乳腺癌的诊断准确率。

3、C-erbB2癌基因:在正常乳腺组织中呈低表达,在乳腺癌组织中表达率可增高, 其表达与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关, 表达率越高,预后可能也就越差。

4、乳腺球蛋白（hMAN）

乳腺癌球蛋白是乳腺癌诊断的标记物之一，乳腺癌患者该蛋白高表达与淋巴结转移有关。

5、PCNA(增殖细胞核抗原)：量的变化与DNA合成一致，检测其在细胞中的表达，可作为评价细胞增殖状态的一个指标，在乳腺癌的良恶性的区分、恶性程度的确定及评估预后等方面有较广泛的应用。

用药及放化疗方案指导

1、p53：突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高，p53过度表达提示对第三代芳香化酶抑制剂疗效不佳。

2、易感基因BRCA1/BRCA2：是公认的诱发乳腺癌危险因素的突变基因，与乳腺癌和卵巢癌的发生有密切关系，大约有45%的家族性乳腺癌和90%的遗传性乳腺癌检测到BRCA1基因突变。BRCA2与BRCA1具有一定的相似性，均为重要的肿瘤抑制基因。目前推荐对此类基因突变的女性在25~30岁即开始进行乳腺癌和卵巢癌的筛查。其检测对于乳腺癌和卵巢癌的患病风险评估、早期诊断与及时治疗具有重要的临床意义，约60%～80%的BRCA1突变乳腺癌属于三阴性乳腺癌（TNBC），此类患者对紫杉类新辅助化疗的反应疗效较差。

3、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)： 是存在于细胞核和细胞浆中的一类蛋白质，其配体为雌激素和孕激素，为乳腺癌的生物学标志物，在指导和监测乳腺癌内分泌治疗方面起到重要作用，对判断疾病的预后有一定的意义。ER、PR阴性的乳腺癌患者对内分泌治疗不敏感，预后差，但是对新辅助化疗反应性好，国内外研究证明，ER、PR阴性的乳腺癌患者新辅助化疗后能获得更高的病理完全缓解率。

4、HER2受体：是EGFR家族的成员，是目前公认的乳腺癌重要预后预测因子。研究发现有30%的乳腺癌患者HER2基因过度表达，这类患者肿瘤恶性程度高、复发和转移发生早、预后差，对某些化疗药物如CMF方案和内分泌治疗有抵抗。针对 HER2（+）的患者，有四种抗 HER2 疗法：曲妥珠单抗，拉帕替尼，帕妥珠单抗和 T-DM1 。HER2（+）的进展期乳腺癌患者一线治疗可使用紫杉烷类药物联合曲妥珠单抗或帕妥珠单抗；使用一线疗法进展后可选择 T-DM1、拉帕替尼。

5、VEGF（血管内皮生长因子）： 是乳腺癌的预后指标之一，可影响乳腺癌微血管数量或密度，且乳腺癌平均血管密度与肿瘤侵袭性和较差预后相关，因此肿瘤内的微血管密度可能为影响患者生存的重要因素。乳腺癌患者血清和肿瘤组织中VEGF的表达与肿瘤分期、肿瘤大小、淋巴结阳性、激素受体阴性和较差预后有关。临床治疗上，VEGF 是贝伐单抗的靶点，化疗联合贝伐单抗治疗显著延长转移复发时间，使乳腺癌患者生存获益。

6、ALDH1A1：乳腺肿瘤干细胞的标志物，而肿瘤干细胞有较强的致癌性和自我更新能力，是肿瘤进展和预后较差的标志物。目前的研究发现，靶向乳腺癌干细胞可成为乳腺癌靶向治疗的新思路。其他乳腺肿瘤干细胞标记物还包括CD44、CD24、ALDH、CD133、CD49f和CD61等。

术后及预后评估

1、CEA：癌胚抗原，在结直肠、胃、肺、乳腺等癌组织中都可表达，正常参考值是0-5μg/L。若术前CEA已升高，提示可能已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后可能较差。临床上，常常和CA15-3联检用于乳腺癌的术后监测，当CA15-3和CEA数值同时持续升高并且保持阳性，当考虑乳腺癌有转移、复发的可能。

2、p27：抑癌基因,p27是乳腺癌的一个独立的预后标志,p27低表达与TNM分期晚、淋巴结转移、局部复发、远处转移相关,而且p27低表达与生存期短、预后差显著相关。

3、Ki-67：是一种与细胞增殖增殖相关的大分子核蛋白，是确定良、恶性组织生长状态的一种标记，被视为某些恶性肿瘤预后的重要参考指标之一。早期乳腺癌患者ki-67阳性表达提示乳腺癌具有更高的复发危险，预后差。ki-67表达与ER、PR呈负相关，因此，高表达提示对内分泌治疗不敏感。不过在三阴性乳腺癌中国，多项研究指出高Ki-67评分的患者对新辅助化疗的敏感性较高。而且Ki-67在静止细胞中表达缺乏，在快速增殖细胞中表达水平高，可以据此判断患者是否从系统性治疗中受益。

其中，PCNA(增殖细胞核抗原)、P53基因、癌基因C-erbB-2、ER(雌激素受体)、PR(孕激素受体)，合称为“乳癌五项”，结果用阳性(+、++、+++、++++)和阴性(-)表示。其中ER、PR阳性属于激素依赖性乳腺癌，对内分泌治疗有效率高;而PCNA(增殖细胞核抗原)、P53基因、癌基因C-erbB-2这三项指标的阳性加号越多，说明肿瘤的侵袭性高，容易复发、转移、预后差。

虽然目前癌症诊断的金标准是病理学检查，不过在精准医疗的大背景下，随着相关技术的不断发展，一系列乳腺癌相关标志物不断出现，结合患者的临床病理信息等，可显著提高诊断和治疗的准确度，从而实现个体化治疗，提高生存率。

参考资料：乳腺癌免疫组化指标的临床意义

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