PD-1抑制剂：白玫瑰与红玫瑰

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张爱玲在《红玫瑰与白玫瑰》里，淋漓尽致地描写了一个男人在面对两个美人时的难以抉择，文中描写，在振保的心里，“娶了红玫瑰，久而久之，红的变了墙上的一抹蚊子血，白的还是‘床前明月光’；娶了白玫瑰，白的便是衣服上的一粒饭粘子，红的却是心口上的一颗朱砂痣”。如今，伴随着不同类型的PD-1抑制剂的出现，肺癌医生和患者可能会很难决定改选哪个药更好？

什么是PD-1抑制剂？

PD-1的全名为程序性死亡受体-1，分布在T淋巴细胞表面。PD-L1是PD-1的配体（我们可以把它理解为PD-1的“伴侣”，它经常分布于肿瘤细胞表明。一旦PD-1与PD-L1相结合，PD-1就会被激活，激活后的PD-1会对淋巴细胞的免疫功能起到抑制作用，使得肿瘤细胞成功逃脱人体免疫的追杀（图）。

►图PD-1和PD-L1示意图

而PD-1抑制剂，顾名思义，就是能够“抢先”与PD-1结合，阻止PD-L1与PD-1的“亲密结合”，使得PD-1无法被激活。这一用药策略类似于“离间计”，因此，我们将PD-1抑制剂拟人化，将目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）和我国国家食品与药品监督管理总局（CFDA）批准的2个PD-1抑制剂分别称为Ms.K（商品名Keytruda，通用名Pembrolizumab，由默沙东公司生产）和Ms.O（商品名Opdivo，通用名Nivolumab，由百时美施贵宝公司生产）[1-3]。下面，我们一起来看看Keytruda与Opdivo的战绩。

Keytruda与Opdivo，KO战绩

Keytruda：一线二线治疗皆可用

Keytruda首次成功走进肺癌治疗是在2015年，由于Keynote001研究和Keynote010研究的成功，获得FDA批准用于PD-L1阳性、没有EGFR和ALK突变、在其他治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌（NSCLC，超过90%的肺癌都是NSCLC），成为了第一个获批用于治疗NSCLC的PD-1抑制剂[2]。在2016年，Keytruda再次获批单药一线治疗PD-L1>50%的晚期NSCLC。随后，在一线治疗的“征途”中，Keytruda越战越勇，不止单打独斗，还在试验中证实可以联合卡铂和培美曲塞，一线治疗转移性非鳞状NSCLC。这一治疗方案也同样获得了FDA的批准[2]。

下面，我们逐一解释一下批准中的几个知识点。

Keytruda最先获得的批准是用于二线治疗，二线治疗指的是在一线治疗失败后所采取的治疗。在免疫治疗出现之前，对于没有EGFR、ALK突变的晚期NSCLC患者，传统的一线治疗是含铂双药化疗。在过去，一旦一线治疗失败，患者的生存率会显著降低。但随着Keytruda的出现，这类患者的PFS（progression free survival，无进展生存）达到6.9个月[4]。这是非常了不起的一个突破。在临床试验中，PFS能反映出治疗的即时效果，帮助研究者了解患者症状的改善。同时，PFS代表了癌症没有恶化的生存时间，即高质量的生存时间。在化疗时代，对于一线治疗失败的晚期肺癌患者，即便只能延长2个月的PFS，同时还承受着化疗的毒性反应，医生们也会为此欢呼不已。而对于同样的患者，Keytruda毒性反应更轻，却收获了更好的疗效，也因此取代化疗称为新的标准治疗。

随后，Keytruda的应用从二线治疗前移至一线。一线治疗指的是诊断后对肺癌患者进行初始治疗，这是与肺癌的第一场战役，对胜负有着决定性的影响。也正因如此，在肺癌治疗中，一线治疗是各类药物的“必争之地”，能取得一线治疗地位的药物，意味着其疗效和安全性明显优于其他药物。将一个药物从二线移到一线，一方面不仅需要它显著更好的疗效，还需要为后续治疗做好准备，以防“寅吃卯粮”。如果一线治疗无效或发生耐药后，后续没有有效的二线治疗，会很麻烦。

在一线治疗中，Keytruda单药一线治疗时的条件包括：TPS>50%（超过50%的肿瘤细胞表达PD-L1，也可以理解为PD-L1>50%），没有EGFR、ALK等基因突变的NSCLC。

PD-L1是由华裔学者陈列平在1999年发现的，在既往的多项试验中，PD-L1的表达可以用来预测药物的敏感性，而研究也证实PD-L1>50%的患者，Keytruda单药一线治疗时效果最好[5]。因此，在Keytruda获得的治疗批准中，伴随诊断为PD-L1>50%这一指征。

需要排除EGFR、ALK突变患者的原因在于既往的多项研究均显示，对于携带EGFR或ALK突变的NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑制剂的有效率只有3%～7%，远不如靶向治疗，而如果将靶向治疗与PD-1/PD-L1抑制剂联合，免疫相关性肺炎的发生率高（TATTON研究和CAURAL研究均因此提前终止）[6]。因此，要是用PD-1抑制剂进行治疗，需要先排出EGFR、ALK这类突变。

Keytruda单药一线治疗的条件比较苛刻，可一旦它与卡铂和培美曲塞联合，那么应用条件就可以放宽很多，只要是晚期的非鳞NSCLC都可以用这一联合方案一线治疗。“非鳞”是一个病理学概念。从病理分型上，NSCLC可分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。腺癌和大细胞癌统称为非鳞癌，在NSCLC中约占70%。这也意味着，绝大部分晚期NSCLC都可以用这一个联合方案进行一线治疗。

Opdivo：目前主要应用于二线治疗，还可以用于新辅助治疗

2015年，继Keytruda获批后，Opdivo也获得FDA批准用于没有EGFR、ALK突变的晚期NSCLC的二线治疗[1]。这一批准是根据Checkmate017研究和Checkmate057研究的结果作出的，在这两项研究中，Opdivo二线治疗晚期鳞癌患者5年OS为16%，晚期腺癌患者5年OS为18%。既往晚期NSCLC的5年生存率为4~6%，也就是说Nivolumab将5年生存率提高了3~4倍[7]。

遗憾的是，Opdivo挺进一线治疗的尝试未能成功。Opdivo一线治疗的试验与Keytruda一线治疗的试验同期公布了结果，却是一胜一负。Keytruda很快获得了FDA批准，Opdivo却未能成功。在此之后，研究者重新分析了失败原因，发现是由于筛选患者的标志物（PD-L1>1%）选择问题，当将筛选标志物换为TMB（tumor mutation burden，肿瘤突变负荷）后，Opdivo也取得了与Keytruda相媲美的成绩，是否能重新挺进一线治疗，让我们拭目以待。TMB，可以理解为肿瘤细胞的DNA上承载了多少基因突变，通常用每百万碱基中基因突变的数目表示。TMB越高，意味着能被免疫系统识别的抗原越多，免疫反应就越强。

除了晚期NSCLC的一线治疗和二线治疗，Opdivo也被证实可以用于早期NSCLC的新辅助治疗——对于可以手术切除的患者，在手术前使用Opdivo治疗后，45%的患者获得了完全缓解，也就是说在治疗后完全检测不到癌细胞[8]。

综合比较Keytruda与Opdivo

从FDA批准时所参考的研究数据看，Keytruda与Opdivo的有效率分别为18%及20%。值得注意的是，PD-1抑制剂二线治疗的研究中并未使用PD-L1表达或TMB来筛选特殊的人群入组，因此，反映出的是在总人群中的有效率。通过标志物筛选后，Keytruda与Opdivo一线治疗的有效率也都在25%～30%之间[1-2]。因此，根据现有数据，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在疗效上没有显著差距。但在PD-L1>50%患者中，Keytruda表现似乎更好一些。在毒性事件（不良反应）方面，Keytruda与Opdivo类似。价格方面，Keytruda（规格：100mg，售价：4.2万港币/支）与Opdivo（规格：100mg,售价：2.8万港币/支）相差非常小。

总的来说，Keytruda与Opdivo由于属于两家公司，因此并未真正在擂台上真正进行过实实在在的“比拼”（头对头研究），因此，目前很难讲Keytruda与Opdivo谁更好。

除了疗效好，毒性低，Keytruda与Opdivo还很“长情”

在多项研究中，都观察到Keytruda与Opdivo的治疗具有“长尾效应”。“长尾效应”是一个统计学里的专业名词，最早用在商业模式分析中。此处指的是接受治疗的患者，在治疗后可以实现长期缓解，甚至停药后疾病仍然继续缓解[9]。

Keytruda与Opdivo的治疗属于主动免疫，药物直接作用于患者的免疫系统，诱导出对抗肿瘤的免疫反应，这相当于“授人以渔”。它的特点是抗肿瘤作用比较持久，可以产生“免疫记忆”，也就是说，当机体再次遇到相同的抗原，会“认出来”，产生更强烈的免疫反应。因此“长尾效应”可能与抗肿瘤记忆T淋巴细胞的产生有关[10]。

除了治疗肺癌，Keytruda与Opdivo还有哪些战绩？

除了能用于NSCLC治疗，Keytruda与Opdivo也获批用于其他肿瘤的治疗。从获批的适应证看，Opdivo更多。Keytruda与Opdivo主要的适应证比较详见下表。

Keytruda与Opdivo进入中国会不会水土不服？

Opdivo领先一步，已取得了中国患者的疗效数据——CHECKMATE078研究。该研究只入组东亚人群（尤其是中国人），结果发现，Opdivo完胜化疗，与化疗相比，Opdivo使疾病进展风险降低23%，而且在鳞癌患者中效果更好。吸烟是我国肺癌的主要发病原因，而吸烟患者中腺癌更少，Opdivo在鳞癌中效果更优，对于我国患者可能是个好消息。基于这些数据，今年6月15日，Opdivo率先在我国获批用于没有EGFR、ALK突变的NSCLC二线治疗[3]。

Keytruda在今年7月25日已获得CFDA批准用于黑色素瘤的治疗，目前招募中国肺癌患者的研究正在进行中，希望它在国外的“神奇疗效”能在中国患者身上成功“复制”。

哪些患者“效果最好”？

如前文所述，在肺癌中对于Keytruda，PD-L1表达能帮助筛选出疗效更好的患者，而对于Opdivo，TMB则是一个很好的疗效预测标志物。

在结直肠癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃癌等实体瘤中，MSI/dMMR[MSI全称为微卫星不稳定灶，是指DNA复制时发生突变、引起一些短而重复的DNA序列长度改变，常由Dmmr（错配修复缺陷）引起，与癌症发生有关]是很好的Keytruda疗效预测标志物。

除上述三种标志物之外，还有很多其他标志物在研究中，如肿瘤浸润淋巴细胞、新抗原水平、免疫相关的特征表达谱标签等等。但由于肿瘤微环境的复杂性，它们还不能完整诠释和预测免疫治疗的疗效。

哪些患者“无福消受”？

根据药品说明书，不建议孕妇使用。对于哺乳期的女性，建议用药时暂停哺乳。

轻度肝肾功能损伤的患者可以照常使用PD-1抑制剂，但目前并没有中至重度肝肾功能损伤患者使用PD-1抑制剂的数据。

之前进行过同种异体造血干细胞移植的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗后发生严重的移植物抗宿主病的风险会显著升高，用药时需要特别注意。此外，有免疫系统疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮等）、HIV检验阳性或患有AIDS等情况下，不建议使用PD-1抑制剂。

说了那么多优点，Opdivo和Keytruda的缺点有哪些？

首先，在不经筛选的实体瘤患者中，PD-1抑制剂的有效率在10%～20%之间。CHECKMATE017和CHECKMATE057研究都没有通过特定的标志物筛选NSCLC患者入组，结果显示，Opdivo在肺鳞癌和腺癌中的有效率分别为20%和19%。由此可见，在总体人群中，可能有超过80%的肺癌患者治疗无效[4]。而且PD-1抑制剂起效慢，一般需要2～4个月才能起效，因此在疗效评价时也会比较麻烦[1-2]。

不仅如此，一小部分患者在PD-1抑制剂治疗后会出现肿瘤加速进展（Hyper Progressive Disease，HPD），主要的表现为：①肿瘤生长速度超过治疗前的两倍；②肿瘤体积增大查过了50%；③从治疗开始到评估发现治疗失败的时间不到2个月。不同瘤种PD-1抑制剂治疗后HPD的发生率也有所不同，头颈部鳞癌发生率最高（24%），NSCLC大约为14%[11]。一旦发生HPD，患者的生存时间会显著缩短到3个月左右。目前对于哪些患者在PD-1抑制剂后会发生HPD，还没有很好的预测方法。

此外，PD-1抑制剂的严重不良反应（3～4级）发生率很低，然而一旦发生，可能危及到生命。在过去的研究中，Opdivo联合Ipilimumab（CTLA-4抑制剂，也是免疫治疗药物）出现过因急性间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合症、致命性心肌炎死亡的病例。此外，还有研究报道出现严重的表皮坏死样松解反应（全身像被烫伤一样，表皮大片脱落），患者虽然未死亡，但非常痛苦。极少数患者还会在用药后出现静坐不能（坐立不安，心境恶劣）。而Keytruda治疗也出现过严重的神经系统不良反应（脑炎、脱髓鞘性多发性神经根神经病）及心肌炎并因此死亡[12-17]。遗憾的是，目前很难预知PD-1抑制剂不良反应，只能通过系统监测，希望能及时发现，积极干预，避免毒性事件的发生和加重。

PD-1抑制剂也会发生耐药，主要分为原发性耐药和继发性耐药。耐药发生的原因包括新的免疫逃逸通路TIM-3的出现以及一些重要基因（JAK2和β2MG等）发生突变[18-20]。在耐药这一点上，肿瘤真是“道高一尺，魔高一丈”。

使用PD-1抑制剂时需要注意什么？

根据药品说明书，在开始使用PD-1抑制剂前应避免使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂，以防干扰到药物活性。

此外，在肺癌患者中观察到，PD-1抑制剂使用前2个月或使用期间，如果应用了抗生素（酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类），疗效会下降近一半[21]。因此，对于使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，应该谨慎使用抗生素。

考虑到PD-1抑制剂的疗效依赖人体正常的免疫系统，而中药是多种物质的混合物，很可能会对机体的免疫系统产生影响，并影响疗效。因此，治疗期间不建议吃中药。

除了PD-1抑制剂，还有其他一样好的免疫治疗新药吗？

目前已获得美国FDA批准可用于肺癌治疗的免疫治疗药物，除了上述的Opdivo和Keytruda，还包括另外两个PD-L1抑制剂和1个CTLA-4抑制剂。

PD-L1抑制剂包括：①Atezolizumab（商品名Tecentriq，俗称T药），由罗氏公司生产，获批用于NSCLC二线治疗；②Durvalumab（商品名Imfinzi，俗称I药），由阿斯利康公司生产，获批用于NSCLC二线治疗。从获批的研究数据看，PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂的疗效类似，但不良反应更轻一些[22-23]。

CTLA-4抑制剂全称为细胞毒T淋巴细胞抗原4抑制剂，CTLA-4与PD-1一样，能够抑制免疫系统，而通过CTLA-4抑制剂，能加强人体免疫对肿瘤细胞的杀伤作用。目前已获批的CTLA-4抑制剂是与Opdivo同公司的Yervoy（通用名：Ipilimumab）。Opdivo与Yervoy联合治疗被证实，对于高TMB（>10个突变/兆基）的NSCLC患者一线治疗的无进展生存期可达7.2个月，为临床增加了新的有效治疗选择。而在小细胞肺癌的治疗中，Nivolumab与Ipilimumab联合获得了美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Net work, NCCN）指南推荐，用于复发小细胞肺癌二线治疗。

作者简介：

叶译楚，医学硕士、哲学硕士。医学记者、编辑，临床医生，英国认证营养师。

参考文献：

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2. NIH.  KEYTRUDA-pembrolizumab injection, powder, lyophilized,for solution ; [accessed 2018 Jul 26]; Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9333c79b-d487-4538-a9f0-71b91a02b287&audience=consumer.

3. CFDA. PD—1抗体药物获批上市；[accessed 2018 Jul 26]; Available from: http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364.html

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8. Ganghi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018，378： 2078-2092.

9. Brahmer J，et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced squamous cell non small cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2015，373（2）：123-135.

10. Gettinger S, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. J Clin Oncol. EPUB 2018 Mar 23

11. Ferrara R, et al. hyper progressive disease (hpd) is frequent in non-small cell lung cancer (nsclc) patients (pts) treated  with anti pd1/pd-l1 agents. WCLC 2017. Abs. MA 10.11

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