化疗药物顺铂:耐药有望成为过去

尽管对化疗药物顺铂的相关研究已长达数十载，直到近期，对其药物作用机制的研究才逐渐开始发展。Emory大学Winship癌症研究中心的研究人员最近发现了一种使肿瘤及癌细胞系产生顺铂抗性的酶，并发现了一款能抑制这种酶的在研新药lestaurtinib。该研究结果于近期发表在《Cancer Cell》上。对于受癌症折磨的患者来说，这无疑是一大好消息。

▲本研究的通讯作者Sumin Kang博士（图片来源：Emory大学官方网站）

顺铂是一种损伤DNA的化疗药物，应用于肺癌、头颈癌、卵巢癌及睾丸癌的标准治疗。它的结构非常简单，在进入体内后，铂元素与DNA单链内两点或双链进行交叉，产生联结。尽管它能对许多癌症进行治疗，但在一些情况下，癌细胞也会发展出耐药性。

Winship中心的Sumin Kang博士及其同事决定寻找癌细胞对顺铂治疗耐受所必需的酶。他们选择了激酶（kinases）作为研究对象。激酶可以从多个方面控制细胞生长，并且已有许多药物对其靶向。研究人员发现当亚致死剂量的顺铂与MAST1的抑制同时出现时，会杀死癌细胞。这一组合背后有怎样的作用机制呢？研究人员们发现，在癌细胞系与人类原发肿瘤样本的研究表明，MAST1的水平与顺铂的耐药性有关。

▲本研究的图示（图片来源：《Cancer Cell》）

研究的下一步将致力寻找抑制MAST1的化合物。Kang博士的团队发现激酶抑制剂lestaurtinib有望对此进行抑制。该激酶抑制剂已在多种癌症如急性骨髓性白血病（AML）的临床试验中被应用过。令人感到惊讶的是，lestaurtinib原本被认为将会抑制另一种酶（酪氨酸激酶），而不是MAST1（苏氨酸激酶1）。“这一发现使我们有了更多可研发的方向，包括对lestaurtinib的继续研发及其他激酶抑制剂的研发，”Kang博士说道：“鉴于移除MAST1并不会对细胞的毒性产生过多影响，我们认为靶向MAST1将优于靶向MEK1 。”她还表示，该组合疗法有望成倍减少顺铂的剂量，以期减轻患者的副作用。

值得一提的是，此次研究中使用的lestaurtinib已进入了其他临床试验，因此可以随时加入到新的临床试验中，对顺铂有耐药性的肿瘤进行测试。

在植入肿瘤的动物模型中，顺铂可与lestaurtinib组合使用治疗多种癌症细胞，包括头颈鳞状细胞癌、肺癌、卵巢癌及宫颈癌。靶向MAST1疗法将有望为晚期癌症患者，以及接受了顺铂疗法但出现耐药的部分患者带来福音。我们期待该疗法能早日为患者带来福音。

参考资料：

[1] Overcoming resistance to a standard chemotherapy drug

[2] MAST1 Drives Cisplatin Resistance in Human Cancers by Rewiring cRaf-Independent MEK Activation

（转化医学网360zhyx.com）