第二代PD-1抗体横空出世,风华初现!

如今，以 PD-1免疫检查点抑制剂 为代表的免疫肿瘤治疗方案，正掀起肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新的希望！

肿瘤的免疫治疗，就是针对癌细胞逃逸的机制和路径研究对付的办法，修复“免疫逃逸”的缺陷，主要分为两大类。

一种 把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤，这种疗法一般就是细胞免疫疗法。

另一种 则是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，这种疗法的典型代表就是免疫检查点抑制剂疗法。

与传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命奇迹。

很多人因此误解，认为免疫疗法不会出现耐药性，这其实是不对的。免疫疗法也会耐药，其耐药机制和应对措施是目前研究的最前沿热点。

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TGF-β与Y-trap是什么？

今天小编要聊到的新药，就是在 克服PD-1治疗耐药的研究 中发现的。

这个问题的引出来自于TGF-β，一个PD-1/PD-L1通路以外的肿瘤细胞“免疫逃逸”途径。

TGF-β是何方神圣？

原来 T细胞以TGF-β为信号区分体内正常细胞和肿瘤细胞 ，当肿瘤细胞发送“糖衣炮弹”腐蚀TGF-β信号这个“监督者”，它就被肿瘤利用，成为肿瘤细胞的帮凶，协助它们逃脱免疫系统的追捕。

肿瘤细胞通过生成大量被收买的TGF-β信号，让癌细胞快速分离，同时抑制免疫细胞对它们的持续追杀。

科学家们很自然的想到，采用类似阻断PD-1/PD-L1通路的思路，去阻断TGF-β通路，更进一步，将两者一起阻断（图1），是不是就可以提高PD-1免疫疗法的效率，或者可以克服肿瘤细胞对PD-1治疗的耐药？

图1  联合阻断TGF-β和抗PD-L1可逆转肿瘤免疫逃逸

有思路就有办法，这不，国家肿瘤研究中心（NCI）和约翰·霍普金斯医学院（JHMI）两组独立工作的研究人员就开发出一种药物，将TGF-β的蛋白质受体与针对免疫检查点蛋白质的抗体（例如PD-L1或CTLA-4）融合来创建药物，他们将这种合成方法命名为Y-trap。

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M7824初露锋芒

德国默克公司获得了Y-trap的研发权益，并继续推进研发，他们将这种药物命名为M7824。

它有三个特点：

第一，它是一个单一的杂合分子，却能干两件事，堪称“劳模”。一件是阻断TGF-β通路，一件是阻断PD-1/PD-L1通路，警告它俩都要规规矩矩。

第二，它的一端是能识别结合PD-L1的抗体，另一端则是能识别结合TGF-β的受体（图2），“两手抓，两手都要硬”，实现同时阻断两个通路的目的，让肿瘤细胞无计可施。

图2  M7824结构示意图

第三，鉴于M7824的作用机制和应用范围，它是一种双功能性免疫疗法，可以称为第二代PD-1药物。

简单的理解，M7824就是PD-1的增强版，能同时靶向TGF-β与PD-L1，使两个系统同时起效又具有协同作用，大幅提高治疗的有效率。

此外，M7824还可能克服肿瘤细胞对PD-1治疗的耐药。

按照抗肿瘤药物的研发套路，药物设计出来了，就该用动物试验来验证是否有效了。

试验结果令人兴奋，多种小鼠肿瘤模型都证实了M7824在体内的有效性—让肿瘤体积在小鼠体内大幅度缩小，其疗效比单用PD-L1抗体或者TGF-β抗体要好很多（图3）。

图3  M7824动物试验结果

2018年1月，研究人员报告了M7824的一项I期临床试验结果。

该试验在既往接受治疗的19名晚期癌症患者中进行，接受不同剂量的M7824治疗。结果表明，1名患者完全缓解，2例患者病灶持续缩小（图4）。

研究人员已将试验范围扩大，纳入更多患者。研究人员还准备在胰腺癌和人类乳头状瘤病毒相关癌症的患者中进行M7824的早期临床试验。

图4  患者治疗后肿瘤病灶的变化情况（与基线相比）

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M7824闪耀医学大会

在2018年ASCO年会上，M7824惊艳世人！

首先看其治疗 非小细胞肺癌 的数据，40名NSCLC患者在高剂量组中，PD-L1表达不小于1%的阳性患者，该药的总体缓解率（ORR）达到了40.7%；

PD-L1表达不小于80%的高表达人群，ORR更是高达71.4%！

其次，治疗 HPV感染 的癌症，包括宫颈癌，肛门癌或头颈部鳞状细胞癌共16例患者， ORR达到37.5％，其中HPV 阳性癌症患者的ORR高达45.5％。

M7824作为TGF-β与PD-L1的融合抗体在治疗 实体瘤 方面展示出不错的效果，安全性和疗效良好，不愧为第二代PD-1抑制剂，期待这款药物更多临床试验数据的公布。

小编相信，伴随着免疫治疗的不断改进和完善，越来越多的新药将会出现，病友们能够活得越来越久，越来越好！

参考文献：

1. Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29343622.

2.http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217737.html.

3. Julius Strauss，et al， Phase I Trial of M7824 (MSB0011359C), a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGFb, in Advanced Solid Tumors，January 3, 2018，Clinical Cancer Research.

4. https://immuno-oncologynews.com/2018/03/27/new-y-trap-technology-shows-promise

-cancer-immunotherapy/.（转化医学网360zhyx.com）