使用PD-1两年后,还能出现免疫相关罕见副作用?!

通常来说，PD-1抑制剂副作用不大，主要是乏力发热头晕，还有一些比较特殊的，比如免疫相关不良反应，需要在用药中提高警惕，随时观察患者身体指标，对这些副作用进行提前监控。

一般来说，大部分副作用主要发生在PD-1刚开始使用或者说PD-1刚起效时，患者使用一年后基本趋于稳定，极少会出现副作用。

但是，今天这位患者，却在使用PD-1的两年后，出现了神奇的副作用。

患者是一名六十多的老太太，在2000年时就做了皮肤黑色素瘤的切除手术。手术很成功，但是到了2013年，老太太身上发现了腹部和肺部的肿瘤转移和复发。此时PD-1还没大红大热，恶黑的一线治疗还是看BRAF基因，如果有突变就用靶向药。随后，医生安排患者用维莫非尼和达拉非尼治疗了6周。

2014年，老太太病情进一步恶化，还出现了脑部转移病灶，于是她开始接受帕博利珠单抗的治疗。但是，“神药”并没有带来期望中的效果，转移病灶进一步恶化，医生只好安排联合治疗，加上了达拉非尼和曲美替尼进行治疗。

但是到了2017年，也就是在使用帕博利珠单抗治疗2年后，老太太开始出现视力减退，视力检查发现其左眼视力下降到了20/40，右眼视力下降到了20/100（一般人正常视力是20/20，后面数字越大视力越差，20/200即可认为是失明）。在检眼镜检查中，医生发现患者双眼存在多个局灶性、均匀的黄色脉络膜病变（直径0.3毫米左右），散布于眼底，提示病人存在“鸟枪样”脉络膜视网膜病变。光学相干断层扫描显示患者双侧眼球都存在囊性黄斑水肿，这也从一方面证明了患者存在“鸟枪样”视网膜病变。但是患者的人白细胞抗原A29（HLA-A29）检测结果却为阴性。

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“鸟枪样”脉络膜视网膜病变是一种以双侧慢性后葡萄膜炎和黄斑囊样水肿为特征的自身免疫性疾病，每100000人中约有0.1到0.6人发病，主要症状包括了视力模糊、瞳孔异常和眩光。病变表现为黄色的脉络膜多灶性浸润改变（直径500～1500μm），常出现视网膜血管炎、视神经盘水肿、视网膜脉络膜新生血管生成等现象， 95%以上的患者常表现为HLA-A29阳性，此项指标可用于辅助诊断。

在本次案例报道中，患者表现为视力模糊、夜盲症和飞蚊症，这些症状与“鸟枪样”脉络膜视网膜病变一致，但病人HLA-A29试验结果却为阴性，且有视网膜下积液存在于左眼。

因此，研究人员推测，帕博利珠单抗的使用诱导了自身免疫反应的发生，从而导致葡萄膜炎（根据已有报道，在使用PD-1抑制剂患者中，约1%出现葡萄膜炎）的发生，因此出现了与“鸟枪样”脉络膜视网膜病变及其相似的形态学和较轻的玻璃体炎症。

老太太最终接受了局部的皮质类固醇（曲安奈德）注射，以减少囊性黄斑水肿，但没有接受全身系统性的糖皮质激素治疗，因为系统性的使用糖皮质激素可能会对肿瘤免疫治疗产生潜在的影响。此外，因为病人的健康状况不佳，为了监测眼部病情的进展，研究人员选用了光学相干断层扫描技术来代替血管造影。

之前已经有报道证实过，在PD-1免疫治疗开始后不久，出现的葡萄膜炎与PD-1单抗的应用之间有着一定的联系。虽然这个老太太是治疗2年后才出现症状，但是脉络膜病变可能在早期就已经出现，因为没有出现视力下降的症状所以没被发现。可能随着年龄增长身体变差，明显的视力下降才通过检查发现了脉络膜病变。

另一方面，患者在治疗期间出现的视网膜下积液则可能和曲美替尼治疗有关。

视力问题发现还算及时，老太太停了抗癌药后，经过局部曲安奈德治疗，随访了6个月，左右眼视力最好分别能达到20/40和20/60。

再次强调，用药须谨慎，正在做PD-1治疗尤其是联合治疗的咚友，除了常规血象肝功肾功甲功和主要脏器的检查，也最好加上眼部的检查，安全第一！

参考文献：
Acaba-Berrocal, L.A., et al., Birdshot-like Chorioretinopathy Associated With Pembrolizumab Treatment. JAMA Ophthalmol, 2018.（转化医学网360zhyx.com）