重大进展!华人团队发现全新抗癌机制,免疫治疗有效率或将大幅提升

2018年6月15日，国家食品药品监督管理总局批准免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（中文商品名欧狄沃，英文名Opdivo）在中国上市；

2018年7月25日，国家食品药品监督管理总局批准免疫治疗药物PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（中文商品名可瑞达，英文名Keytruda）上市。

接连的批准，意味着在全球刮起“免疫风暴”的抗癌药正式登陆中国，患者在家门口就能用上最先进的药物，我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫时代”。

短短数年间，PD-1抑制剂已经在近十种肿瘤中被证明具有明确的疗效，它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，而晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到了16%。

然而，尽管被冠以“抗癌神药”的称呼，但PD-1抑制剂仍有一个致命缺陷：有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。

要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高免疫治疗的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行，PD-1抑制剂的联合治疗成为了一个方向，部分患者通过这个方式提高了免疫治疗的有效率，但基于患者肿瘤细胞不同的免疫逃逸机制，PD-1抑制剂并不能解决所有问题。

而免疫治疗的另一个方向，则是开辟新的免疫检查点抑制剂。最近，一个华人科学家团队站上了世界舞台，实现了免疫治疗的突破：华人科学家田志刚、孙汭针对免疫检查点TIGIT抗癌机制的研究，让我们找到了除PD-1抑制剂之外的，另一个具备治愈潜质的重要免疫治疗药物。

TIGIT免疫检查点抗癌机制的发现，让我们的另一个重要免疫细胞——NK细胞有了用武之地，也大大拓展了免疫治疗应用于癌症患者的治疗方向。

TIGIT是什么？

要说清楚TIGIT免疫检查点到底是怎样运转的，就要先从PD-1抑制剂说起。对于PD-1和PD-L1，各位读者可能并不陌生：PD-1是表达在T细胞表面的一个蛋白，而PD-L1则是肿瘤细胞表面的蛋白。当人体通过一系列免疫反应，T细胞准备进攻大肆破坏的癌细胞时，狡诈的癌细胞就会把PD-L1这把“钥匙”插进T细胞PD-1的“锁”里。PD-1一旦PD-L1结合，就相当于黑客侵入了人体免疫系统，把自己的身份改变为“友军”，从而避免遭受追杀。

而PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，就相当于破坏PD-1这把“锁”或PD-L1这把“钥匙”，一旦破坏两者的结合，T细胞就能有效识别入侵者，重新开启对癌细胞的追杀。通过这个机制，PD-1抑制剂的“治愈”潜力就能充分发挥。

TIGIT，就相当于上文中PD-1的角色。与之对应的，PD-L1的角色则由一个叫做“CD155”的蛋白扮演。不同的是，TIGIT主要表达在NK细胞表面，通过抑制TIGIT，阻断TIGIT与CD155的结合，NK细胞将展现出对癌细胞强大的杀伤力。

TIGIT：NK细胞攻击肿瘤的“纽带”

为了证实这一猜测，恢复NK细胞的杀癌活力，田志刚、孙汭团队在小鼠身上进行了针对TIGIT的实验：首先，研究人员把黑色素瘤细胞注射到TIGIT敲除的小鼠体内，与存在TIGIT的小鼠相比，缺少TIGIT的小鼠转移明显减少，总体生存率显著延长。

右边红色是缺少TIGIT小鼠

经过对病灶的活检，大量NK细胞出现在肿瘤内，同时也表达了肿瘤坏死因子等，这就证实了通过对TIGIT的抑制，将能破坏肿瘤的免疫逃逸机制，从而实现通过免疫系统达成对肿瘤的杀伤。

由于部分T细胞表面同样表达有TIGIT，为了确认杀伤主力的确是NK细胞，研究人员们还先后构建了仅有NK细胞缺失TIGIT的小鼠模型和免疫缺陷的小鼠模型，发现：在免疫缺陷小鼠中，TIGIT抑制剂仍旧可以让NK细胞大举攻击癌细胞，延缓肿瘤的生长速度，缩小肿瘤的体积。

在这个实验中，田志刚、孙汭团队还顺带发现了一个彩蛋，这个惊喜让研究者们对人体免疫的杀癌机制又进一步加深了认识：NK细胞对T细胞的杀癌能力存在促进作用。

当研究者们敲除了小鼠体内NK细胞的TIGIT后，原本耗竭的T细胞明显增强了对肿瘤的杀伤；而小鼠缺失NK细胞后，大量T细胞也会进入耗竭的状态，丧失杀癌能力。也就是说，NK细胞对肿瘤的杀伤能力，可能会影响T细胞对肿瘤的杀伤能力。这对我们肿瘤免疫治疗的拓展具有极大的意义，也为更多免疫制检查点抑制剂的出现奠定了基础。

相信随着TIGIT免疫检查点研究的深入，或许，会有一款名为“TIGIT抑制剂”的免疫治疗药物，它可能给癌症患者带来新的希望，也让“免疫治疗”真正成为免疫治疗，而不仅仅只代表着PD-1抑制剂。

为华人团队点赞！从PD-1抑制剂的奠基者陈列平教授推开了免疫治疗的大门；到越来越多的国产新药不断涌现，登上世界舞台；再到田志刚、孙汭的华人团队在免疫治疗领域取得的突破成就，中国科研+医疗在世界癌症领域占据了越来越重要的角色。我们也希望更多的研究者和药企研发更好的抗癌药，帮助国内无数癌患家庭。（转化医学网360zhyx.com）