用了20年的癌症药物,能治疗帕金森病吗? | 专访

著名科学家和企业家Milton Werner博士认为，最近几项关键研究已经彻底改变了人们对帕金森病进程背后的生物化学的理解。事实上，他的公司Inhibikase Therapeutics正在利用对已上市的激酶抑制剂药物的理解，开发新一代靶向中枢神经系统（CNS）的疗法，以便对患有传染性或神经退行性中枢神经系统疾病的患者进行长期和全身性治疗，从而降低CNS药物开发的风险。

Inhibikase是一家临床阶段的专业医药公司，专注于开发和推广小分子激酶抑制剂疗法，用于安全有效地治疗CNS疾病，包括脑部疾病。Inhibikase的主要小分子产品候选药物IkT-148009是一种Abl激酶抑制剂，靶向潜在的疾病机制，以逆转帕金森病的病程。该公司认为，IkT-148009有潜力成为首个阻断驱动帕金森病进展通路上检查点的疾病修饰疗法。

Werner博士是国际公认的科学家，也是洛克菲勒大学（Rockefeller University）的副教授和实验室负责人，他专注于阐明人类疾病在免疫学，肿瘤学和传染病方面的机制

作为医学研究新进展访谈系列的一部分，药明康德最近与Werner博士探讨了帕金森病的研究状况，如何为这一重大未满足的医疗需求找到有效的治疗方法，以及背后的细节科学。

药明康德：研究人员了解的帕金森病的病因是什么，是否对其他神经系统疾病有影响？

Milton Werner博士：我相信，约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）和其他大学的几项重要研究，以及Inhibikase对药物治疗功能益处的评估，正在彻底改变人们对帕金森病过程的生物化学理解。在过去两年中，我们逐渐了解了帕金森病中细胞死亡的酶学方法以及它与α-突触核蛋白的关系，从而使人们事先了解疾病的进程——突触核蛋白聚集或错误折叠是帕金森病发生的必要条件，但这不足以引起疾病。相反，我们认为细胞Abl激酶c-Abl充当疾病途径中的“检查点”，其修饰α-突触核蛋白以产生驱动帕金森病的毒性更强的物质。我们的研究结果表明，细胞内的α-突触核蛋白应成为所有治疗方法的焦点。在我们看来，当细胞内过程不存在时，细胞外α-突触核蛋白是不会引起疾病的——这是一个显著的发现。因此，作为一家公司，我们不相信细胞外α-突触核蛋白会驱动这种疾病。相反，我们认为是细胞内α-突触核蛋白驱动疾病，并且可以用于多种治疗干预。我想说，这是我们对帕金森病早期阶段研究的革命性发展。

药明康德：帕金森病是由基因异常、环境因素引起的，还是两者结合的因素？

Milton Werner博士：帕金森病是否由基因异常和环境因素共同引起，我不清楚，后者很难界定。显而易见的是，帕金森病的发展源于聚集或错误折叠的α-突触核蛋白导致的损伤，这些α-突触核蛋白聚集在大脑的受影响区域。点突变或编码α-突触核蛋白的基因的其他遗传异常也与多种疾病过程直接相关，但点突变的发生相当罕见。

奇怪的是，我们还不知道α-突触核蛋白在正常人类生物学中的作用，但据我所知，缺乏这种蛋白质并不是α-突触核蛋白敲除小鼠的主要生理问题。因此，从根本上说，如果缺乏α-突触核蛋白，人类会发生什么样的功能缺陷尚不清楚。我们知道，错误折叠的α-突触核蛋白聚集在细胞内导致神经元死亡，而这种死亡通过c-Abl检查点信号引发。而且我们知道，暴露某些物质会引起中枢神经系统的氧化损伤，从而导致病理性α-突触核蛋白的产生。但是，我们不知道这些过程是如何以及以何种规模发生在人脑中。因此，虽然环境因素可能确实有助于帕金森病的发展，但我认为这仍然是一个谜。

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药明康德：需要哪些科学突破才能更好地了解帕金森病的发病原因和进展？

Milton Werner博士：我们认为确定c-Abl激酶是帕金森病发病过程的主要驱动因素，是一个开创性的发现，这为帕金森病的发展机制提供了重要线索，并指出了具体的潜在治疗干预措施。至于其他必要的科学突破包括：帕金森病是何时开始，这是一个主要的未知项。缺乏早期发病和疾病进展的标志物是药物开发的关键需求。

Inhibikase和其他公司有证据表明，一个古老假设——帕金森病在胃肠道开始，然后扩散到中枢神经系统——这可能是真的。多个实验室已经发现，可以通过在胃肠道中启动这一过程来引发帕金森病。我们的研究人员还发现，治疗由聚集或错误折叠的α-突触核蛋白引起的胃肠道中的神经变性可以在大脑中产生作用。最重要的需求不是生化突破，而是了解疾病是如何开始的，并在损伤发生之前确定一个识别早期疾病的敏感标志物。

药明康德：治疗帕金森病有哪些主要挑战？

Milton Werner博士：我认为帕金森病药物开发的最大障碍是缺乏对患者反应的客观测量。因为我们无法进入大脑来跟踪药物靶点的变化，所以我们只能依靠主观测量，比如病人走路、说话和转身的情况。虽然这些类型的测量可以提供临床信息，但不能直接与药物的效果是否产生积极的益处相关联。我们必须依靠动物模型来提供这些信息。

药明康德：一个基因靶点会有帮助吗？

Milton Werner博士：帕金森病的遗传形式非常罕见——可能占5%-10%的病例。最常见的形式是散发性突变，从发展的角度看，主要的挑战是如何监控大脑中试图阻断的物质。我们没有完善的或易于定义的工具来衡量药物治疗在大脑中的作用——即使你知道大脑中的靶点，也无法在没有活检的情况下获得它，活检必须在脑干处进行，这显然无法对活人实施。

基因靶点会有帮助吗？我不这么认为。我们需要知道α-突触核蛋白与什么有关，这可以提供一个早期标记。我们公司正在探索是否可以将“大脑状态”与神经元分泌到外周血中的生物标志物关联起来。我们和其他公司的一些研究都发现，这些物质可以从外周血中分离出来，我们的一些研究表明，这种方法可能会产生有用的信息，但目前还不清楚。当然，我们还有一个治疗大脑疾病的老问题：小分子药物不容易进入大脑。因此，更好地了解转运蛋白结构生物学可能对帕金森病小分子药物的开发产生重大影响。

在大分子/生物学方面：目前临床试验中至少有3个抗体项目，集中在去除大脑中的细胞外α-突触核蛋白。所有这些都需要抗体治疗中突破性的尝试：每个患者每月给药12至15克。大多数抗体药物以0.3～3mg的剂量输送到人体。所以，这些试验向患者提供的治疗性抗体，其数量是正常量抗体药物的1000倍。虽然目前尚不清楚疗效，但我预计这种抗体负荷水平会产生严重且持久的副作用。

药明康德：Inhibikase是如何治疗帕金森病的？

Milton Werner博士：Inhibikase坚持一种观点，认为在受影响的神经元中存在着控制帕金森病发展的明确生化路径。该路径通过LAG3和相关受体将错误折叠或聚集的α-突触核蛋白转运到受影响的神经元中，一旦进入细胞内，就会触发生化级联反应，产生两种作用：c-Abl激酶化学修饰α-突触核蛋白，生成毒性物质，驱动神经元内部的细胞死亡；化学修饰的α-突触核蛋白通过LAG3受体从一个神经元转运到下一个神经元，从而推动疾病进展。

此外，正常的细胞有一种把不正常的蛋白质清除的机制，以保护神经元的存活，该过程也受c-Abl调节，有毒性的alpha synuclein聚集可以在神经元之间传递，进入细胞以后，会把神经元清理有害蛋白的机制抑制。这导致三种类型的神经细胞死亡。我们相信阻断c-Abl激酶将保留存活通路，以及防止进一步形成有毒形式的突触核蛋白，防止它们在细胞间的扩散，我们和多个实验室正在合作进行这方面的研究。

因此，Inhibikase专注于开发一种c-Abl抑制剂，作为帕金森病的疾病修饰疗法。

药明康德：您使用什么样的创新方式和策略来降低药物研发风险？

Milton Werner博士：我们正在利用一个热门的治疗靶点和药物类别——c-Abl激酶抑制剂，作为改变帕金森病进展的新途径。这类分子在人类患者中有20年的使用历史，尽管之前仅用于肿瘤学领域。Inhibikase的药物开发平台使我们能够开发一种更有效的新药，并保留这种已知药物的安全益处。我们已经证明，这种药物开发策略可以产生一种有效的新药，在帕金森病的动物模型中具有特殊的活性。

药明康德：贵公司在这一领域的做法与别人有何不同？

Milton Werner博士：我们的假设是，错误折叠或聚集的α-突触核蛋白的存在是引起帕金森病的因素，但单独这个因素不足以引起疾病。这挑战了目前疾病过程的概念。最初这个策略主要是基于治疗阿兹海默病的。我们现在知道阿兹海默病与帕金森病的进程没有关系。相反，我们跟大学合作并参与他们的工作，详细了解疾病的生物化学原理。然后，利用小鼠转基因和严格的生物化学相结合的方法来证明我们所定义的途径与疾病有关，我们的药物可以逆转疾病的进程。

我们相信，这是一般中枢神经系统疾病药物研发的革命性方法。过去的方法类似于：我们无法进入大脑，也不知道怎么观察。现在我们采取了发问的方法：是否有我们认为具有神经保护作用的药物，然后再问该药物是否在这种疾病中占有一席之地。事实证明有。在大脑中发挥效果是众所周知的挑战，但与学术机构合作，他们的努力阐明了途径，我们可以系统地应用我们的药物、以可预测的方式干扰疾病过程。因此，Inhibikase采取了一种大胆的方法，将我们所了解的帕金森病过程的生物化学知识与已经使用了20年的药物结合起来。

药明康德：未来五年帕金森病治疗将如何演变？

Milton Werner博士：我认为五年之内，少数公司将拥有独特的疗法，每种疗法都会以不同的方式改变帕金森病。作为一家公司，我们认为治愈是可能的，需要采用联合治疗策略。如果这种疾病是在早期被发现的，那么很有可能这类患者可以通过长期服用某种药物而使病情停止发展。只要药物的耐受性良好，患者就可以过相对正常的生活。因此，如果有标记物使我们能够在更早的阶段发现疾病，那么可以进行一种慢性维持类型的治疗——类似于治疗HIV感染的药物治疗方案。

总的来说，我认为在未来五到六年内，帕金森病将不再是一种进行性恶化的毁灭性疾病，而是转变为一种趋向停止进展，并最终治愈的疾病。（转化医学网360zhyx.com）