《自然》重磅:免疫治疗失败竟是因为外泌体!液态活检重大新发现!

最近，由宾夕法尼亚大学文理学院生物学系郭巍教授、宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学徐小威教授通力合作，8月8日最新发表在《自然》杂志上的研究，为癌症如何在全身对抗免疫系统带来了颠覆性的认识，其中关键因素居然在于外泌体！

分泌出的外泌体

这种直径不足红细胞百分之一的囊泡由脂质包裹，含有一种物质ＰＤ－Ｌ１。研究人员说，当ＰＤ－Ｌ１与Ｔ细胞表面的程序性死亡蛋白－１结合后，就会抑制Ｔ细胞的免疫应答，阻断Ｔ细胞攻击癌细胞的功能。而目前常用于抗癌免疫疗法的“检查点抑制剂”有望阻断这种结合，从而活化Ｔ细胞的抗癌功能。

论文共同作者、美国宾夕法尼亚大学生物学教授郭巍说，这种免疫疗法可用于治疗转移性黑色素瘤，但仅对三成患者有效。

在血液中找到某种生物标记物，就可以早期判断出对哪些患者使用这种疗法。恶性黑色素瘤是致死率最高的皮肤癌。研究团队发现，黑色素瘤细胞的外泌体中就有ＰＤ－Ｌ１，可直接抑制Ｔ细胞的抗癌功能。一个癌细胞可分泌多个外泌体，因此可高度有效地抑制机体的抗癌能力。

研究人员表示，血液中外泌体的ＰＤ－Ｌ１水平变化可以反映癌细胞与Ｔ细胞的“战况”，以此可评估“检查点抑制剂”疗法的有效性。

未来癌症有望被当作一种慢性病来管理，可通过监测血液循环系统中的ＰＤ－Ｌ１水平以调整疗法，就像监测糖尿病患者血糖水平一样。

最后，这项研究虽然主要针对的使转移性黑色素瘤，但研究人员最后发现，乳腺癌和肺癌细胞也同样会释放出携带有PD-L1的外泌体。

那么，TG又在外泌体上做过哪些研究呢？如下列出TG与外泌体研究相关文章节选：

British of Journal Haematology: PAK2或是BCR/ABL 1+造血恶性肿瘤的关键亚型蛋白

p21活化激酶(p21-activatedkinases，PAKs)是控制癌细胞生长、存活和运动的致癌信号通路的关键节点。它们的活性在许多癌症中不断增加，并与不良的预后有关。迄今为止，降低PAK（PAK 1和PAK 4为主要亚型蛋白）活性的研究主要集中在实体肿瘤中。

我们发现PAK 1和PAK 2是BCR/ABL 1+造血恶性肿瘤的关键亚型蛋白。而白血病细胞能够产生含有PAK 2的外泌体并显著造成其向细胞外基质生长。外泌体的转移加快了内皮细胞的增殖。所以，缺乏PAK 2的细胞不能在甲基纤维素中形成集落，从而在体内诱发淋巴瘤的发生。

因此，PAK2或将是白血病细胞的关键亚型蛋白，它以双重方式控制肿瘤的生长：外泌体转移到内皮细胞的血管化，重塑细胞外基质。这一发现表明PAK 2亚型将会是治疗血液病的有效靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.14833

doi: 10.1111/bjh.14833

Journal of Biological Chemistry：阻断乳腺癌细胞Fas信号转导抑制肿瘤生长和转移

如今，与癌症相关的炎症机制仍有待进一步研究。Fas信号的非凋亡功能被认为在促进肿瘤发展中起着重要的作用。但是，能否靶向Fas信号，通过抑制炎症来调控肿瘤的进展目前尚未确定。第二军医大学曹雪涛院士组等人发现表达Fas信号的乳腺癌细胞，能够通过结合激动性抗Fas抗体（Jo2）或Fas的交联配体，抵抗细胞诱导凋亡。乳腺癌组织中Fas信号的高表达与乳腺癌患者较差的预后有明显相关性。4T1癌细胞中阻断Fas信号传导通路可明显抑制肿瘤生长和转移，延长小鼠存活时间。从理论上说，阻断肿瘤细胞中的Fas信号可以显著减少体内骨髓源性抑制细胞(MDSCs)。此外，阻断Fas信号明显抑制了乳腺癌细胞中IL-6、前列腺素E2的产生，导致P-p38的表达受到抑制，NFB通路的活性也随之降低，以及COX-2抑制剂和anti-IL-6抗体可显著减少MDSC在体内的积累从而抑制乳腺癌的进展。

因此，阻断Fas信号，可以通过抑制促炎细胞因子的产生和MDSC的积累来抑制乳腺癌的进展，表明Fas信号可能是乳腺癌治疗的潜在靶点。

Stainingintensity was quantified by tissue cytometry using the HistoQuest analysis software as previously described. HistoQuest separates theantibody-mediated chromogen stain and the counterstain. Results are displayed indot plots, with each dot representing a single cell in the tissue sample.

http://www.jbc.org/content/289/16/11522.abstract?sid=faf0f505-57b8-44df-ac20 069ac28446ea

doi:10.1074/jbc.M113.525014（转化医学网360zhyx.com）