全球抗肿瘤小分子药物靶点概览

01.

明确靶点和疾病关联类型

现有靶点评估流程是从疾病出发，通过获取不同阶段的药物信息，评估对应的靶点从而指导研发项目的决策。在此过程中，明确靶点与疾病的关联类型显得尤为重要。具体而言，可分为致病类（disease causing）和与病理进程相关类（disease modifying）两种。前者与肿瘤发生有直接的因果关系，如EGFR突变，ALK基因转位等；后者这一类别的靶点不是导致肿瘤发生的直接原因，但可以影响疾病的发展过程并以此产生治疗效果，如PD-1/PD-L1和CDK4/6等。两类靶点在评估时需要从不同方面来加以考量。

我们选取了2015-2017首次上市的新药中的三个代表性的靶点来进一步说明。 2017年在日本获批的药物forodesine通过靶向嘌呤核酸磷酸酶（PNP）来治疗T细胞淋巴瘤。该靶点通过调节鸟苷核酸的磷解反应，导致细胞内核酸代谢失衡，进而诱发T细胞死亡。

在部分先天缺失PNP或者表达量较低的幼儿中观察到T细胞数量显著降低，B细胞数并无明显变化，该基因层面的证据支持PNP作为治疗靶点的应用，但却无法全面反映该靶点的安全性信息。药物在临床研究中虽然表现出一定的药效，但T细胞数量的下降直接导致感染风险的上升，部分患者还出现了由EBV病毒感染导致的次发肿瘤，极大的限制了该药的临床应用价值。因此，对于影响病理进程类型的靶点，需提早充分评估靶点自身相关的安全性。

对于Disease causing类别的靶点而言，对靶点的亚型或突变型的选择性则会直接影响药物的价值和安全性。如靶向IDH2的enasidenib，该靶点也是基于基因层面证据来进行药物开发，由于突变基因的蛋白产物直接导致肿瘤的发生，选择性靶向突变型蛋白的药物兼具了药效和安全性的考量。

部分disease modifing的靶点也需要考虑亚型的问题。如BCL2，作为与细胞凋亡相关的靶点，涉及抗凋亡与促进凋亡两个信号间不同蛋白分子的相关作用和平衡，同家族内的MCL-1与BCL-2抑制剂的耐药密切相关，BCl-xL则参与血小板的功能调节，因此需要更加细致地分析家族成员或亚型与药效、耐受、甚至安全性的关联。

2015年CDK4/6抑制剂和第三代EGFR抑制剂Osimertinib首次上市，其中后者靶向的EGFRT790M是与导致耐药的致病类靶点，对于后续的第四代，甚至是第五代药物而言，潜在的重要问题是需要明确化合物对突变类型的覆盖范围，其次在临床开发阶段，拓展治疗线时可能需要跟现有标准治疗方案进行比较，如何在活性上实现差异化都需要仔细评估。

02.

靶点信息来源

在探索药物靶点的工作中，管线药物信息和专利信息是目前最主要的两个信息源，期刊文献的信息是两者的重要补充。在评估过程中，靶点的创新性和成熟度间的平衡，参考化合物的选取和结构差异策略将会是影响项目优劣的重要考量因素。此外，部分企业会借助基于生物样本的分析数据，如基因表达或蛋白表达数据，通过生物信息学方法来挖掘创新的靶点，基于这类创新靶点开展小分子药物项目需要凭借DNA编码的化合物库，分子模拟等筛选或结构预测技术来获取初始化合物，因此，靶点评估信息中与后续活性表征实验相关的部分就更加重要。

03.

现有肿瘤药物相关靶点研究趋势

依据管线中药物项目信息，可以了解现阶段小分子抗肿瘤药物立项评估时的考虑和挑战。 借助科睿唯安公司的cortellis数据库，我们分析了从2007年起收录到数据库中的3900多个小分子肿瘤药物项目。其中处于临床三期阶段的药物靶点的分布显示出两级分化的状况，一边是大量熟知的激酶类靶点，如VEGFR， PDGFR，FGFR， PI3K，AKT， MEK等；另一边是相对关注度较低新靶点，如Exportin 1，P53-mdm 2的蛋白间相互作用，以及与蛋白降解相关的NEDD8 activating enzyme。

对于数量众多的临床二期和一期项目，在排名前30的项目中激酶类靶点依然占据主流，涵盖了EGFR家族，MET，PI3K，cdk4/6，BTK，ALK等成熟靶点，同时包括与表观遗传相关的靶点如BRD4，LSD，HDAC6等。此外，部分创新的靶点已经进入到临床二期的验证阶段，尤其是与肿瘤免疫治疗相关的靶点，如A2AR，Axl/tyro3/Mer家族，CD73、TLR4/7/8，靶向PD 1和PDLl相互作用的小分子抑制剂；DNA损伤修复相关的CHK1和WEE1；RNA翻译相关的MNK1/2，以及细胞周期调节相关的CDK7。

临床一期项目中，成熟靶点相关项目数量呈现下降趋势，新靶点项目数量的增加表明更多的创新项目被推进到临床阶段，如细胞凋亡相关的MCLl，肿瘤免疫相关的STING，表观遗传靶点H3K79甲基转移酶，SET MYND domain containing protein 3，以及PLK家族的中的PLK4。

专利公开的情况也进一步应证了目前的研发策略还是以跟随国外公开的一些热门靶点为主。针对EGFR和BRD4靶点的专利在2016年和2017年数量名列榜首，到2018则呈现下降趋势，针对HDAC6和CDK4/6的化合物专利却逐年上升。对于IDO这一时下的热议靶点，在2018年上半年仍有大量化合物专利公开。

临床前阶段项目涉及的靶点数量众多且分散，这种状况反映了在精准医疗概念的驱使下，疾病细分程度越来越高，针对细分的疾病部分有更多的潜在靶点被发现。其次，多年以来肿瘤的小分子创新药物是基于“oncogene addiction”这一概念来指导开展药物开发。在此过程中，一方面部分基因异常的靶点其在肿瘤中的发生率较低，且分散在不同的肿瘤中，受临床开发难度和市场容量的影响，让项目面临很大的挑战；另一方面仍有大量的潜在“肿瘤驱动”靶点并未得到充分验证。

此外，单纯依据管线药物信息，获得的靶点相对独立，难以进行横向比较；同时，由于信息公开不足和同质化问题导致药物项目在化合物和专利上的缺乏明确的差异化策略，加之部分机制复杂的疾病缺少突破性研究，使得立项调研的难度进一步升高，因此必须要思考新的模式和方法。

04.

建立疾病-药物机制信息网络

著名的药理学家James Whyte Black曾说“所有新药的研发都应该是基于对原有药物的深入理解”。在这一概念的指引下，构建药物机制和疾病-靶点关联的信息网络有助于更深入的认识疾病，以及有效的发掘潜在靶点。从疾病出发，了解疾病过程中机体和器官的变化，随后深入到分子和细胞层面的病理过程，凭借信号通路的分析指导药物疗效和安全性的评估。借此可以探索切实的临床治疗需求，明晰靶点-疾病关联，判断研究证据的支持程度。

例如依据肿瘤的免疫表型分类可进一步探索小分子药物在肿瘤免疫治疗中的机会，借助表观遗传或蛋白翻译机制来调节肿瘤抗原的表达；调节肿瘤与微环境中正常细胞间的通讯，诱导免疫细胞进入病灶。对已有药物机制的深入认知也可以衍生出新的项目。如CDK4/6抑制剂可以诱导某些肿瘤细胞进入衰老状态，相应的地，深入了解细胞衰老的调节过程可以进一步发掘增强CDK4/6药物应用的创新项目机会。

借助疾病和药物机制网络信息，可以优化靶点的分类和比较，明确疾病整体的治疗方向，不同信号通路的关键节点，以及探索增强药效和改善耐受的方法。肿瘤领域里程碑式的文献，如“the hallmarks of cancer next generation”（Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.）和“Pan-Cancer Atlas”（Cell. 2018 Apr 5;173(2):291-304），对于加深肿瘤本质的认知和构建信息网络都是极为重要的参考信息。

其次，结合技术的进步，从不同角度评估靶点干预方式都会驱动项目创新，如借助蛋白相互作用类的药物影响表观遗传中蛋白复合体的组装，进而调节其催化活性。凭借网络的信息，可以探索基于药物合用的协同致死，上述策略都可以催生更多的研发机会。

综上所述，现有研发环境下，单纯依靠管线信息和专利来挖掘新项目的局限性已越来越明显，未来创新药物研发的驱动力来自于对疾病和药物机制认知的整合，创新实验理念和技术实际应用的配合，以及研发部门间的紧密合作。从信息，技术，团队多方向的整合才能够充分提高研发效率，驱动药物创新。

来源：同写意（转化医学网360zhyx.com）